浅谈迪赛诺化学制药公司原料药质量控制策略

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热度0票  浏览148次 时间：2018年9月03日 10:03

　　摘要： 药物的质量问题是涉及患者生命的问题，也是制药企业发展优劣的问题。通过确定质量目标，制定管理手册，利用质量管理工具，从“人机料法环”等生产要素入手，对原料药的原料、中间体、成品等阶段的原料药生命周期进行控制。经过近一个年度对依非韦伦原料药进行的质量评价，评价结果表明：控制策略及管理工具对原料药的质量提高及质量的稳定性有一定保证。

　　关键词： 原料药；质量管理；质量管理工具；质量评价中图分类号： G434 文献标识码： A 文章编号： 1671-5837(2018)05-0251-02前言原料药通常是指化学合成药，一般是指通过化学合成的手段制取，已成为当今医药工业的“骨干产品” [1]。通常使用环保型或有利于环保的催化剂、有机溶剂、危险废弃物较少的有机合成、高效的多步合成技术等手段使产品更为“绿色” [2]。对于常见的齐多夫定、拉米夫定、依非韦伦、奈韦拉平、司他夫定、泰诺福韦酯、蒿甲醚等合成药的生产工艺而言，已经相对成熟，并根据标准化设备进行生产，甚至可做到半自动化程度[3]。化学合成药生产企业与一般企业在生产资料构成上一致，也是由人、机、料、法、环等因素构成，但药物是用于治病救人，在质量管理上要较一般工业品严格很多[4]。

　　1 人机料法环

　　1.1 人

　　人——不仅包括操作人员，也包括管理人员、 QC、 QA、物流部、人事行政部、设备工程部等，与产品生产管理相关的所有“ 人” 都属于这个范畴。产品生产与管理离不开人，对化学原料药生产的各个环节有着不同程度的影响。提高并稳定产品质量，通常从人员管理着手，特别是企业的最高管理者，由其制订企业质量目标，且该目标应符合制药企业的自身基础。从认知领域而言，包括：提高最高管理者质量与企业发展战略的匹配认知；提高各级经理的质量管理意识；加强对一线生产工人的监督监管；形成从上至下的全面质量管理。同时，公司制定年度培训计划及月度培训计划，定期对内部管理人员进行质量管理知识的培训考核，有时也会聘请一些专家或顾问对管理人员进行培训，避免管理人员出现决策不合理，人员分配、岗位责任不明确等问题的发生，不断提高管理者业务水平；定期对操作人员进行培训考核，确保员工上岗前必须经过资质确认，而且有足够的经验从事岗位操作，熟悉原料药设备的功能、性能及操作程序，不断提高操作人员的操作技能。

　　1.2 机

　　机——设备、仪器、仪表等，是指生产原料药过程中精制、干燥、粉碎、包装等生产岗位使用的设备，以及进行称量、测量的辅助性质量管理设备。原料药生产过程中使用的设备应当便于清洁，要求设备在采购选型时，尽量减少因设备本身而产生潜在的污染或交叉污染；设备、仪器、仪表的先进性、稳定性、 操控性及其智能化程度，对原料药的生产质量、效率、成本有着直接影响。另外，先进设备、仪器的正常运行可有效提高产品生产效率，节约成本，减少人员配置，提高产品的稳定性，对于原料药或中间体企业的降本增效有一定作用。

　　1.3 料

　　料——原料药或中间体（溶剂、物料，中间体、成品），所有进入公司的物料应当有正确的标识，经过 QC 取样检测合格后，才能入库，经过 QA 放行后才能使用；在物料或产品存储的过程中应当分类放置，防止出现物料在存储的过程中发生降解、污染和交叉污染，存放时所有物料标识应保持清晰。另外，不合格品应当被明确标识出来，单独隔离存放，未经放行不能用于生产，并确保所有的关键操作活动有相应的记录，并且可追溯；建立健全公司所有原料药或中间体生产厂商或供应商的评估系统，确保所有供应商是经过评估并批准的合格供应商，并且供应商要始终都能提供符合公司内部质量标准的物料，并对原料的稳定性、可靠性定期进行检查；在生产操作方面，物料使用之前岗位员工应当确认以下方面：准备使用的物料和生产的中间体或原料药的生产指令单上指定的物料，在批号、规格、数量、有效期等信息上进行复核，以防止差错和偏差的发生。

　　1.4 法

　　法——生产原料药或中间体的质量标准、检验标准、工艺规程、操作程序等，所有的文件都应当按照书面程序进行拟定、审核、批准和发放，良好的程序以确保处于受控和稳定状态是至关重要的；用于从原材料到成品的生产过程中的可追溯性文件，是进行全面质量管理所不可或缺的证明性文件。因公司生产的抗艾滋病原料药种类、类型的不同，其标准、操作规范等也不尽相同，目的是明确各个环节的规范性、提高各个环节的可追溯性。在进行制订“ 文件或程序” 的时候，首先是要建立一套严格执行符合国内外现行 GMP 规范要求的质量体系，其次是制定文件和程序时应当清晰合理、简单易懂，便于操作，然后对每个岗位的单元操作进行风险评估，并形成结论或报告；最后从人员的素质与技能、设备的精度及先进性、原材料的质量、环境的匹配性，不断完善内部“ 文件或程序” ，使得有法可依，有法必依，以保证企业质量体系的健康发展。

　　1.5 环

　　环——工作环境、温湿度、压差、光照度等，首先原料药厂房和设施的选址、设计、建造应当考虑到相关法律法规的要求和实际的使用需求，洁净区域的设计应当按照 D 级洁净区的要求进行建设。其次是原料药生产过程中，操作现场温度、湿度、压差、光照度、噪声等需要符合要求，对原料药的生产不能产生影响，工作场所不能有干扰操作的情况。

　　然后是现场的环境必须是经过确认的，并且按照规定的频率按时进行再确认或测试。最后是生产场所在生产结束后应当按要求对环境进行清场或清洁，并定期进行消毒，尽量减少宋体仿宋 对药品质量产生潜在的污染风险，以及有效限制有害微生物的污染。

　　1.6 其他

　　除去以上提到的五大要素以外，质量控制还可以在其他方面入手，例如检测。制定合理的中控手段，中控检测结果可以更加直观和及时了解到产品在生产过程中的质量情况和反应程度，对产品生产过程中的质量起到保障作用。制定合理且合乎药典法规的检测指标和方法，对于直观化、全面化了解产品质量起到了关键的作用。不断完善检测指标和检测方法，密切关注相关药典更新情况对于把控产品质量是不可或缺的。

　　2 应用效果

　　迪赛诺化学制药公司生产原料药，利用人、机、料、法、环等生产元素法，进行质量控制。

　　1）车间通过建立 360 度全方位培训考核制度，使得一线操作人员了解原料的物料性质以及产品特性、熟悉产品工艺控制、懂的记录填写的合规性；使得班组管理层能够在生产过程中掌握产品质量的关键控制点，合理开展班组管理工作，避免了班组管理人员出现决策不合理，人员分配、岗位责任不明确等问题的发生，并督导一线操作人员规范操作。

　　2）通过选用先进的干燥设备（双锥真空干燥机），解决了早期老式热风循环烘箱粉尘大、工作量大、死角多、不易清洁、生产效率等问题，依非韦伦产能由原来 240 吨/年提升到至今 360 吨/年，在确保了原料药的产品质量同时极大的提高产了产能；另公司新上马了超重力分离设备，极大提高了原料药回收溶剂的回收效率和回收成本，该设备的优点是易清洁、能耗小、回收效率高、操作简单，对于原料药产能的提升及生产效率的提升产生较高的经济效益。

　　3）对原料的质量管理是深入基层并责任落实到人的，对依非韦伦的原料、中间体、成品的来源、检验、放行等进行了全面的管理，现场物料从标识管理、定置摆放、物料台账的管理、日常巡检，确保帐物相符，并与各岗位员工签署合规性责任书。通过 2017 年质量回顾发现，依非韦伦累计投料 1368 批，累计产出 357 吨依非韦伦，产品一次合格率达到 99.9%，车间未发生一例因物料管理产生的原料反应不完全、产品不合格以及质量投诉等。

　　4）通过修订车间管理文件和岗位操作记录，例如：细化浓缩操作，从文件上要求提高浓缩的温度，当大量物料析晶时应当及时停止搅拌，确保物料是松散的，这样可以增大物料换热面积和换热效果，使得产品中甲苯残留均远低于质量标准（ 甲苯≤0.089%）或未检出，有效降低了物料中溶剂的残留；再例如：细化析晶操作，在析晶过程中规定反应釜搅拌转速控制在 40～45Hz、温度控制在 30～40℃，当纯化水加入量在 950～1000L 时加入晶种，可以确保物料的晶型都能满足客户的要求；让文件或程序能有效指导岗位员工进行操作，并让岗位操作符合文件或程序，记录让员工更容易消化吸收和遵循。结合岗位实际操作，近一个年度下来，为了细化生产操作，对车间各岗位操规在不超出 GMP 及注册要求的基础上均进行了细化，更有利于员工的操作，对改善现场符合性非常有必要，同时对产品的稳定性也有很大的帮助。

　　5）车间在日常生产管理过程中通过对生产所用到的空气、氮气、温度、湿度、压差、光照度等因素的定期巡检、监测及记录监控，确保各种环境因素满足生产需要，例如：

　　空气换风次数、空气湿度、环境的温度、房间的压差、岗位的光照度、定期消毒等，减少因环境造成的潜在污染风险，并有效限制有害微生物对原料药的污染，避免了原料药的生产中交叉污染的风险。近一年本车间未发生一例因环境造成产品的污染和交叉污染。

　　6）通过制定 TLC 点板判断反应终点，并通过验证确定其适用性，避免了因物料反应不完全而产生的产品不合格，单一或总杂超标，使得产品的收率稳定在 106.6%，确保了产品收率的稳定性；以及通过制定双锥真空干燥机中控取样温度（≥75℃）、真空度（≤-0.08MPa）、来确定中控取样时间，不仅确保了产品水分的质量要求，同时将单批生产时间减少了 20%，提高了设备的利用率和生产效率。

　　3 结论

　　车间始终贯彻执行质量方针，在此基础上，不断学习，完善质量体系，建设持续改进的质量文化，根据 ICH、 WHO、US FDA 等国际药物生产质量管理规范的要求持续改进和提高车间的质量管理水平，从“人机料法环”等要素入手，结合车间的实际情况出发，对整个依非韦伦的生命周期进行全面的控制。对外经过了一些国际重要官方与客户的 GMP 认证，近两年认证官方有 CFDA、六合一（ USFDA、 MHRA、 WHO、 EMA、EDQM、 TGA）、 COFIPER 、 ANVISA 等， 通过近两年依非韦伦的质量回顾，质量评价结果表明：控制策略及管理工具对原料药的质量提高及质量稳定性有一定保证。有助于原料药企业的健康发展。

　　参考文献

　　[1]肖轶光.质子泵抑制剂类药物雷贝拉唑钠的质量控制研究[D].大连理工大学,2013.

　　[2]陶立忠.浅谈化学合成药物的绿色化与发展趋势[J].企业导报,2012,04:298.

　　[3]周后元.合成药物生产工艺研究[J].中国医药工业杂志,1997,28(2):59-64.

　　[4]高柏林.“人机料法环”提高和保证产品质量浅析[J].中国设备工程,2017,05（下） :182-183.

　　作者简介：贾海防（1979—），男，汉族，安徽省界首市人，大学本科，车间主任， 2008 年至今在迪赛诺化学制药有限公司任职，从事抗艾滋病原料药生产管理工作。