C(3)酯基取代-1，5-苯并硫氮杂卓的研究进展
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发布者：邱召来 魏健 贺玉林
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时间：2014年7月01日 15:45
C(3)酯基取代-1，5-苯并硫氮杂卓的研究进展
邱召来 魏健 贺玉林
（华北制药集团新药研究开发有限责任公司
微生物药物国家工程研究中心
河北省工业微生物代谢工程技术研究中心河北石家庄 050015）
摘要：1, 5-苯并硫氮杂卓是一类重要的七元杂环化合物，有
着重要的药理活性和生物活性，它的某些衍生物已经作为催眠药物、抗焦虑药物和心血管药物应用于临床。本文主要介绍C(3)酯
基取代的1,5-苯并硫氮杂卓衍生物的合成、抑菌活性及抑真菌构效关系的研究。
关键词：1, 5-苯并硫氮杂卓；七元杂环；抑菌活性
一、杂卓简介
杂卓中与七元环稠合的可以是苯、吡咯、吡啶、呋喃、噻吩等，既可以单并，也可以多并。其中，苯并杂卓具有多种生物活性，是
新药研发中一类有价值的活性化合物。苯并杂卓根据七元环上杂原子的不同又可分为苯并氧氮杂卓、苯并二氮杂卓和苯并硫氮
杂卓等，而根据杂原子位置的不同，苯并硫氮杂卓又分为1，3-苯并硫氮杂卓、1，4-苯并硫氮杂卓、1，5-苯并硫氮杂卓等，其中，1，
5-苯并硫氮杂卓生物活性较为广泛，它的某些衍生物已经作为催眠药物和心血管药物应用于临床，因此对其独特化学结构和特
殊生理活性的研究一直受到人们的广泛关注。
二、C(3)酯基取代的1,5-苯并硫氮杂卓衍生物的合成
研究中发现, C(2)位酯基取代的 1,5-苯并硫氮杂卓对真菌有特异性抑制作用，是苯并硫氮杂卓类化合物中抗真菌活性最好
的一类化合物，这使得研究人员对其他位置酯基取代的同类化合物的结构与活性的关系产生了浓厚的兴趣。其可被视作先导化
合物，先导化合物的发现过程普遍具有偶然性，可围绕先导化合物进行研究，以发现更多具有活性的化合物。
先导化合物优化方法分为：剖裂、拼合、局部修饰等方法。根据药物合成中局部修饰的原则从改变七元环上基团的引入或置
换，改变侧链长度、亚胺双键及S、N、O等方面对先导化合物进行构效关系的研究[1]，以发现其药效基团，从而寻找具有更好抗真菌
活性的化合物。
1.根据药物合成中局部修饰中改变七元环上的基团的引入或置换的原则，2009年，李文红等[2]用取代邻氨基硫酚和查尔酮反
应合成了一系列3-CO2C2H5-1,5-苯并硫氮杂卓衍生物，并对样品进行抑菌活性的测试，结果显示其对细菌均无明显的抑制作
用, 对真菌有较强的抑制作用, 尤其对新生隐球菌(C.neofor-mans)的抑菌效果突出。
2.根据药物合成局部修饰中增长或缩短碳链的原则，以3-CO2C2H5-1,5-苯并硫氮杂卓衍生物为先导化合物，邱召来等[3]以
丁二酸酐和取代苯为起始原料，通过Friedel-Crafts酰基化反应、酯化与缩合反应、二次酯化反应、Michael加成反应及亲核加
成反应，分子内脱去一分子水生成终产物，设计合成了一系列3-CH2COOCH2CH3取代的1, 5-苯并硫氮杂卓衍生物，此过程中
Michael加成反应由于高位阻的因素，反应难以发生，因此对催化剂进行了筛选，并从催化剂用量、反应时间、反应温度及溶剂的选
择等方面对反应进行优化，并确定了以三氯甲烷为溶剂，回流反应时间为5 h，CeCl7H2O- NaI 复合催化剂与反应底物的摩尔
比为1∶ 2的较优条件。并对其抑菌活性进行了测试，结果表明，其对白色念珠菌和新生隐球菌(标准株和临床株)几乎无抑制作用。
3.为进一步验证碳链长度对化合物抑菌活性的影响，邱召来等以戊二酸酐和取代苯为起始原料，通过Friedel-Crafts酰基化
反应、酯化反应与缩合反应、二次酯化反应、Michael加成反应及亲核加成反应，分子内脱去一分子水生成终产物，设计合成了一
系列3-CH2CH2COOCH2CH3取代的1, 5-苯并硫氮杂卓衍生物。并对其抑菌活性进行了测试，结果表明，其对白色念珠菌和
新生隐球菌(标准株和临床株)也几乎无抑制作用．
三、抑菌活性评价
研究结果表明，部分C2乙酯基取代的1，5-苯并硫氮杂卓衍生物对真菌具有很强的抑制作用，而 C3 乙酯基直接与七元杂
环相连的某些衍生物对真菌具有一定的抑制作用，而C3 位上的乙酯基与七元杂环间隔1个或2个饱和碳原子时，经测试其对
真菌的抑制活性基本消失。根据药物化学原理，药物作用的受体通常是具有三维结构的
蛋白质生物大分子中的某一区域，所以药物与受体之间的契合程度非常重要，而契合度又与药物分子的电荷分布以及空间结构有
关。因此，乙酯基与七元杂环的距离及乙酯基位置的变化都可能影响化合物与受体的契合程度，从而使其抑菌活性降低。初步构
效关系研究表明，乙酯基直接连在七元杂环上对这类杂的抗真菌活性是非常必要的。
结语
自从第一个苯并杂卓被合成开始，在各国科研人员的不懈努力下，苯并杂卓的研究有了很大进展，由于其某些特殊的生物活
性，许多苯并杂卓类化合物已经被作为药物广泛应用。其中1,4-苯并二氮杂卓类化合物—利眠宁（Librium）和安定（Vilium）、
1,5-苯并硫氮卓酮类化合物—盐酸地尔硫卓（Diltiazem Hy-droc- hloride）是治疗心绞痛、高血压和镇静、催眠、抗焦虑的有
效药物。应用于临床的还有治疗神经疾病的氯氮平（Clozap-ine）、氯噻平（Clothiapine）、硫西新（Thiazesim）、奎硫平和二苯
并硫氮杂卓等。
目前，抑郁症、焦虑症和各种精神疾病是现代社会中常见的情感性疾病，轻者危害患者的身心健康，使患者产生焦躁和自责
等不良情绪，严重者甚至危及患者的生命。随着生活节奏的加快，人们的压力随之增大，精神性疾病已成为全球普遍的健康问
题。因此，治疗精神性疾病药物的研究已成为现今药物研究的一大热点。而苯并杂卓作为一种七元杂环结构的药物，主要作用于
神经系统和心血管系统，因此，将不断鼓励更多的科研工作者对1，5-苯并硫氮杂卓和杂环化合物的结构、合成及药理活性进行
更深入的研究。
参考文献：
[1]徐进宜．药物化学(M). 北京：化学工业出版社，2006：113、114.
[2]李文红，兰佳明，李成，曹云涛，王海波，王兰芝，张萍，王永祥，李媛．C(3)-酯基取代的 1,5-苯并硫氮杂卓的合成、晶体结构
及抑菌和构效关系的研究[J]. 化学学报，2009，67( 23) ，2732—2738.
[3]邱召来，李文红，朱海菲，刘倩，李媛．3-( CH2)nCO2C2H5-1，5-苯并硫氮杂卓的合成、晶体结构及抑真菌活性[J].高等学校化
学学报，2013，34( 3) ，579—589.
