血清抵抗素与动脉粥样硬化性脑梗死预后的相关性
【摘要】 目的 探讨血清抵抗素与动脉粥样硬化性脑梗死（ACI）预后的关系。方法 采用酶联免疫吸附法（ELASA）测定40 例动脉粥样硬化性脑梗死（ACI）和20 例腔隙性脑梗死（LI）患者血清抵抗素水平, 同时获取患者年龄、血压、身高、体重、空腹血糖、血脂相关指标,并与正常组30例健康体检者进行对照。结果 ACI组和LI组患者血清抵抗素水平高于正常组，差异有显著性（P<0.05）；相关分析发现，血清抵抗素与空腹血糖、甘油三酯、体重指数、收缩压、舒张压呈正相关,与年龄、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇均无关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关；ACI组患者神经系统功能缺损程度评分与血清抵抗素水平呈正相关。结论 动脉粥样硬化性脑梗死发生是一个慢性炎症背景下的急性炎症过程，抵抗素参与动脉粥样硬化性脑梗死的病理形成过程，可作为诊断和预后的指标。代发表论文网
【关键词】 动脉粥样硬化性脑梗死；抵抗素；酶联免疫吸附法
［Abstract］ Objective To investigate the relationship between serum resistin and the prognosis of atherosclerosis cerebral infarction. Methods Serum resistin was detected by ELASA in 40 cases of ACI and 20 cases of LI, as well as blood pressure, height, weight, fasting blood glucose, blood lipid and other related indicators and compared with 30 cases of normal physical examinees.Results In ACI and LI groups, serum resistin level was higher than that of normal physical examinees. Serum resistin was positively correlated with fasting blood glucose, triglycerides, body mass index, high-pressure, low pressure, age and low-density lipoprotein cholesterol. Total cholesterol had no relationship with serum resistin. High-density lipoprotein cholesterol was negatively correlated with serum resistin. Serum resistin level in ACI group was positively correlated with the grading of nervous system dysfunction.Conclusion The pathogenesis of ACI is an acute inflammatory process of the background of chronic inflammation. Resistin is involved in pathological progress of atherosclerosis cerebral infarction and can be used as a diagnostic and prognostic index.
［Key words］ atherosclerosis cerebral infarction; serum resistin; enzyme linked immunosorbent assay
在脑梗死的病因中，动脉粥样硬化所致的血管损伤最为常见。动脉粥样硬化是一种起始于内皮细胞功能紊乱的慢性炎症性病变，在动脉粥样硬化病变发生发展的各阶段中有多种炎性介质参与。抵抗素是由脂肪组织特异分泌的一种多肽类激素［1］，参与动脉粥样硬化的病理形成过程［2］。国内外研究的焦点主要集中在其与肥胖、糖尿病之间的关系，关于抵抗素与缺血性脑血管病的关系的报道极少。本研究通过检测动脉粥样硬化性脑梗死（atherosclerosis cerebral infarction cerebral infarction,ACI）和腔隙 性脑梗死（lacunar infarction,LI）患者空腹血清抵抗 素水平，以探讨血清抵抗素在动脉粥样硬化性脑梗死中的作用及其临床意义。
1 对象与方法代发表论文网
1.1 研究对象 （1）ACI组：2008年1月—10月甘肃省人民医院住院急性脑梗死患者40例，男24例，女16例，年龄41～86岁，平均（66.28±10.1）岁。 （2）LI组：2008年1月—10月甘肃省人民医院住院LI患者20例，男12例，女8例，年龄41～86岁，平均（63.4±11.2）岁。 （3）正常对照组:来源于我院同期健康体检者共30例，男18例，女12例，年龄46～83岁，平均（65.70±6.52）岁。 各组患者入院后常规测量身高、体重、血压, 并计算体质量指数。入院次日由检验中心化验空腹血糖及血脂。所有的受试对象均排除：糖尿病、心血管疾病、甲状腺疾病、胰腺疾病、消化道疾病肿瘤、外伤、风湿免疫性疾病及肾病，近期感染发热及其他疾病患者。
1.2 方法
1.2.1 临床方法 ACI组与LI组诊断均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头颅CT或头颅MR扫描证实。根据全国第四届脑血管病学术会议修订的临床神经系统功能缺损程度评分（nervous system dysfucution score,NDS）标准，对ACI组患者进行评分。
1.2.2 抵抗素的测定 各组患者确诊后第 2 天清晨空腹抽取静脉血 5ml，30min内离心分离血清置-20℃冰箱备用。血清抵抗素采用酶联免疫法（Enzyme- Linked Immunosorbnent Assay, ELISA）测定，试剂盒由上海亚培生物科技有限公司生产，检测严格按照试剂盒说明规范操作。
1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件，计量资料数据以均数±标准差表示，两组间均数比较用t检验, 多组均数比较采用方差分析，两个变量的相关性分析采用Pearson 相关分析。
2 结果
2.1 CI组与正常对照组血清抵抗素水平的比较 对照组血清抵抗素为（13.61±0.78）ng/ml，ACI组血清抵抗素为（27.51±1.85）ng/ml，LI组患者血清抵抗素为（26.62±1.45）ng/ml，ACI组与LI组患者血清抵抗素高于对照组血清抵抗素，差异有显著性（P<0.05）。
2.2 血清抵抗素与缺血性脑血管病危险因素的相关性 ACI组与LI组患者血清抵抗素与空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）呈正相关,与年龄、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）无关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关。见表1。 表1 抵抗素与缺血性脑血管病代发表论文网
2.3 NDS与血清抵抗素水平的相关性 在ACI组患者NDS与血清抵抗素水平呈正相关（r=0.734, P＜0.05）。
3 讨论
脑梗死是严重致残疾病之一,生存的患者中至少有一半有不同程度的残疾。目前认为脑血管病的发生主要与血脂、血压异常、肥胖、血糖水平，还与内皮细胞功能紊乱及氧化应激、动脉粥样硬化等多种因素有关，颅外段动脉粥样硬化性疾病是引起卒中的主要原因之一。血管内皮功能异常是发生在动脉粥样斑块形成之前的一个早期病理改变。抵抗素是由脂肪细胞分泌的富含半胱氨酸的多肽类激素,可促进内皮细胞活化及平滑肌细胞增殖［3］。研究表明抵抗素可以刺激血管间粘附分子（VCAM - 1） 、细胞间粘附分子（ ICAM - 1） 和正五聚蛋白（pent raxins,一种炎症因子） 表达［4，5］，加重炎性反应及内皮功能的紊乱。抵抗素不影响跨膜糖蛋白（CD40）受体表达,但可使CD40配体致单核细胞趋化因子-1的生成增加［5，6］。又发现在血管内皮细胞中，抵抗素是通过激活真核细胞转录因子-κB（NF-κB）途径诱导表达那些与动脉粥样硬化症的产生密切相关粘附分子［7］，从而诱导炎症反应的发生,引起内皮细胞功能障碍。在人及小鼠的动脉粥样硬化斑块中均有抵抗素浓集,且随着病变的发展, 抵抗素表达随之增加。Reilly 等发现,血清抵抗素水平与动脉粥样硬化的定量指标与平滑肌细胞的增殖相一致,通过激活细胞外信号调节激酶（EPK） 1/ 2 和磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K） 通路促进平滑肌增殖。抵抗素浓度上升48h后大动脉的平滑肌受到刺激,细胞增殖呈剂量依赖性,这可能就是抵抗素引起动脉粥样硬化的机制［1，2］。抵抗素能够直接调节内皮功能, 诱导内皮激活, 促进内皮细胞内皮素（Endothelin-1, ET - 1） mRNA 的表达, 增强ET - 1 启动子的活性, 促进ET - 1 的释放。ET-1是一种内皮细胞分泌的缩血管物质［8］。抵抗素刺激ET-1的释放，会引起全身各种血管强烈收缩。当内皮素增加到一定程度时，引起脑血管痉挛，进一步损害内皮细胞，从而促进动脉粥样硬化的形成。当抵抗素刺激内皮细胞表达粘附分子时，这些粘附分子能将血流中的单核细胞结合至内皮细胞，再在单核细胞趋化因子-1的作用下使之进入动脉壁，如此反复循环，使泡沫细胞的形成越来越多。巨噬细胞和泡沫细胞也分泌生长因子和基质金属蛋白酶，促进细胞增殖和基质降解，导致斑块形成，而不稳定性动脉粥样硬化斑块易破裂，继发血栓形成，导致脑动脉管腔严重狭窄是急性AIC的发病机制。
抵抗素mRNA 水平以及蛋白的浓度随着动脉硬化的发展逐渐升高［9］,大量实验证明,抵抗素作为一种脂肪细胞分泌的炎性因子,参与了胰岛素抵抗,并通过减弱一氧化氮合酶活性，诱导氧化应激，抑制NF-κB 信号转导途径，增加内皮素-1 mRNA 表达及等作用机制导致内皮细胞功能障碍,诱导血管细胞粘附分子-1 及单核细胞趋化蛋白-1 的表达，增加急性相炎症反应产物,从而促进动脉粥样硬化及缺血性脑血管疾病发生。
本研究对急性期ACI组、LI组及正常组血清抵抗素炎性标志物测定，结果显示其水平明显升高，进一步支持了动脉粥样硬化及其不稳定斑块脱落所引起的脑梗死是一个炎症反应过程，同时提示LI的形成颅内小血栓形成也是一个炎症反应过程，说明动脉粥样硬化是一个代谢、遗传等因素参与的慢性炎症过程，而脑梗死，包括大的动脉粥样硬化斑块不稳定脱落形成的急性血栓性脑梗死和颅内小血栓形成的LI 的发生，是慢性炎症背景下的急性炎症过程。 在大量的实验室及临床研究中提示,抵抗素与胰岛素抵抗、2型糖尿病及其心脑血管疾病之间存在相关关系。但是由于抵抗素的作用机制尚未完全阐明,对抵抗素开展更加深入的研究,进一步阐明抵抗素的作用机制,必将对有效预防和治疗ACI有很高的临床价值。
【参考文献】代发表论文网
1 杜娟,王纯莹. 抵抗素在动脉粥样硬化及脑梗死中的作用. 临床荟萃， 2007,22 （21）：1589-1590.
2 胡文兰，乔树宾.抵抗素与动脉粥样硬化. 中国分子心脏病学杂志，2007，7（34）：167-169.
3 刘玉岚，王勇德，张健. 血清抵抗素与冠状动脉粥样硬化的关系. 天津医药，2007，35（7）：506-508.
4 邱占军,荣海钦. 抵抗素研究的新进展. 医学综述，2007，13（22）：1694-1696.
5 王道清，张珑，倪一虹，等. 血清抵抗素水平与2型糖尿病并脑梗死的关系. 中国老年学杂志，2005，9（25）：1028-1030.
6 张会峰，赵志刚. 脂肪因子与2型糖尿病及其大血管病变. 中国临床保健杂志,2007，10（1）：96-99.
7 李志臻，傅祖植. 抵抗素：新的代谢调节和动脉粥样硬化相关因子.国外医学·内科学分册，2006，33（7）：277-279.
8 张望，张健. 炎症标志物抵抗素研究进展. 动物医学进展，2007，2（5）：88-90.
9 圈启芳,薛海波，李肃.抵抗素与2 型糖尿病血管病变的关系. 临床荟萃,2007，22（7）： 526-527.代发表论文网
【关键词】 动脉粥样硬化性脑梗死；抵抗素；酶联免疫吸附法
［Abstract］ Objective To investigate the relationship between serum resistin and the prognosis of atherosclerosis cerebral infarction. Methods Serum resistin was detected by ELASA in 40 cases of ACI and 20 cases of LI, as well as blood pressure, height, weight, fasting blood glucose, blood lipid and other related indicators and compared with 30 cases of normal physical examinees.Results In ACI and LI groups, serum resistin level was higher than that of normal physical examinees. Serum resistin was positively correlated with fasting blood glucose, triglycerides, body mass index, high-pressure, low pressure, age and low-density lipoprotein cholesterol. Total cholesterol had no relationship with serum resistin. High-density lipoprotein cholesterol was negatively correlated with serum resistin. Serum resistin level in ACI group was positively correlated with the grading of nervous system dysfunction.Conclusion The pathogenesis of ACI is an acute inflammatory process of the background of chronic inflammation. Resistin is involved in pathological progress of atherosclerosis cerebral infarction and can be used as a diagnostic and prognostic index.
［Key words］ atherosclerosis cerebral infarction; serum resistin; enzyme linked immunosorbent assay
在脑梗死的病因中，动脉粥样硬化所致的血管损伤最为常见。动脉粥样硬化是一种起始于内皮细胞功能紊乱的慢性炎症性病变，在动脉粥样硬化病变发生发展的各阶段中有多种炎性介质参与。抵抗素是由脂肪组织特异分泌的一种多肽类激素［1］，参与动脉粥样硬化的病理形成过程［2］。国内外研究的焦点主要集中在其与肥胖、糖尿病之间的关系，关于抵抗素与缺血性脑血管病的关系的报道极少。本研究通过检测动脉粥样硬化性脑梗死（atherosclerosis cerebral infarction cerebral infarction,ACI）和腔隙 性脑梗死（lacunar infarction,LI）患者空腹血清抵抗 素水平，以探讨血清抵抗素在动脉粥样硬化性脑梗死中的作用及其临床意义。
1 对象与方法代发表论文网
1.1 研究对象 （1）ACI组：2008年1月—10月甘肃省人民医院住院急性脑梗死患者40例，男24例，女16例，年龄41～86岁，平均（66.28±10.1）岁。 （2）LI组：2008年1月—10月甘肃省人民医院住院LI患者20例，男12例，女8例，年龄41～86岁，平均（63.4±11.2）岁。 （3）正常对照组:来源于我院同期健康体检者共30例，男18例，女12例，年龄46～83岁，平均（65.70±6.52）岁。 各组患者入院后常规测量身高、体重、血压, 并计算体质量指数。入院次日由检验中心化验空腹血糖及血脂。所有的受试对象均排除：糖尿病、心血管疾病、甲状腺疾病、胰腺疾病、消化道疾病肿瘤、外伤、风湿免疫性疾病及肾病，近期感染发热及其他疾病患者。
1.2 方法
1.2.1 临床方法 ACI组与LI组诊断均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头颅CT或头颅MR扫描证实。根据全国第四届脑血管病学术会议修订的临床神经系统功能缺损程度评分（nervous system dysfucution score,NDS）标准，对ACI组患者进行评分。
1.2.2 抵抗素的测定 各组患者确诊后第 2 天清晨空腹抽取静脉血 5ml，30min内离心分离血清置-20℃冰箱备用。血清抵抗素采用酶联免疫法（Enzyme- Linked Immunosorbnent Assay, ELISA）测定，试剂盒由上海亚培生物科技有限公司生产，检测严格按照试剂盒说明规范操作。
1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件，计量资料数据以均数±标准差表示，两组间均数比较用t检验, 多组均数比较采用方差分析，两个变量的相关性分析采用Pearson 相关分析。
2 结果
2.1 CI组与正常对照组血清抵抗素水平的比较 对照组血清抵抗素为（13.61±0.78）ng/ml，ACI组血清抵抗素为（27.51±1.85）ng/ml，LI组患者血清抵抗素为（26.62±1.45）ng/ml，ACI组与LI组患者血清抵抗素高于对照组血清抵抗素，差异有显著性（P<0.05）。
2.2 血清抵抗素与缺血性脑血管病危险因素的相关性 ACI组与LI组患者血清抵抗素与空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）呈正相关,与年龄、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）无关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关。见表1。 表1 抵抗素与缺血性脑血管病代发表论文网
2.3 NDS与血清抵抗素水平的相关性 在ACI组患者NDS与血清抵抗素水平呈正相关（r=0.734, P＜0.05）。
3 讨论
脑梗死是严重致残疾病之一,生存的患者中至少有一半有不同程度的残疾。目前认为脑血管病的发生主要与血脂、血压异常、肥胖、血糖水平，还与内皮细胞功能紊乱及氧化应激、动脉粥样硬化等多种因素有关，颅外段动脉粥样硬化性疾病是引起卒中的主要原因之一。血管内皮功能异常是发生在动脉粥样斑块形成之前的一个早期病理改变。抵抗素是由脂肪细胞分泌的富含半胱氨酸的多肽类激素,可促进内皮细胞活化及平滑肌细胞增殖［3］。研究表明抵抗素可以刺激血管间粘附分子（VCAM - 1） 、细胞间粘附分子（ ICAM - 1） 和正五聚蛋白（pent raxins,一种炎症因子） 表达［4，5］，加重炎性反应及内皮功能的紊乱。抵抗素不影响跨膜糖蛋白（CD40）受体表达,但可使CD40配体致单核细胞趋化因子-1的生成增加［5，6］。又发现在血管内皮细胞中，抵抗素是通过激活真核细胞转录因子-κB（NF-κB）途径诱导表达那些与动脉粥样硬化症的产生密切相关粘附分子［7］，从而诱导炎症反应的发生,引起内皮细胞功能障碍。在人及小鼠的动脉粥样硬化斑块中均有抵抗素浓集,且随着病变的发展, 抵抗素表达随之增加。Reilly 等发现,血清抵抗素水平与动脉粥样硬化的定量指标与平滑肌细胞的增殖相一致,通过激活细胞外信号调节激酶（EPK） 1/ 2 和磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K） 通路促进平滑肌增殖。抵抗素浓度上升48h后大动脉的平滑肌受到刺激,细胞增殖呈剂量依赖性,这可能就是抵抗素引起动脉粥样硬化的机制［1，2］。抵抗素能够直接调节内皮功能, 诱导内皮激活, 促进内皮细胞内皮素（Endothelin-1, ET - 1） mRNA 的表达, 增强ET - 1 启动子的活性, 促进ET - 1 的释放。ET-1是一种内皮细胞分泌的缩血管物质［8］。抵抗素刺激ET-1的释放，会引起全身各种血管强烈收缩。当内皮素增加到一定程度时，引起脑血管痉挛，进一步损害内皮细胞，从而促进动脉粥样硬化的形成。当抵抗素刺激内皮细胞表达粘附分子时，这些粘附分子能将血流中的单核细胞结合至内皮细胞，再在单核细胞趋化因子-1的作用下使之进入动脉壁，如此反复循环，使泡沫细胞的形成越来越多。巨噬细胞和泡沫细胞也分泌生长因子和基质金属蛋白酶，促进细胞增殖和基质降解，导致斑块形成，而不稳定性动脉粥样硬化斑块易破裂，继发血栓形成，导致脑动脉管腔严重狭窄是急性AIC的发病机制。
抵抗素mRNA 水平以及蛋白的浓度随着动脉硬化的发展逐渐升高［9］,大量实验证明,抵抗素作为一种脂肪细胞分泌的炎性因子,参与了胰岛素抵抗,并通过减弱一氧化氮合酶活性，诱导氧化应激，抑制NF-κB 信号转导途径，增加内皮素-1 mRNA 表达及等作用机制导致内皮细胞功能障碍,诱导血管细胞粘附分子-1 及单核细胞趋化蛋白-1 的表达，增加急性相炎症反应产物,从而促进动脉粥样硬化及缺血性脑血管疾病发生。
本研究对急性期ACI组、LI组及正常组血清抵抗素炎性标志物测定，结果显示其水平明显升高，进一步支持了动脉粥样硬化及其不稳定斑块脱落所引起的脑梗死是一个炎症反应过程，同时提示LI的形成颅内小血栓形成也是一个炎症反应过程，说明动脉粥样硬化是一个代谢、遗传等因素参与的慢性炎症过程，而脑梗死，包括大的动脉粥样硬化斑块不稳定脱落形成的急性血栓性脑梗死和颅内小血栓形成的LI 的发生，是慢性炎症背景下的急性炎症过程。 在大量的实验室及临床研究中提示,抵抗素与胰岛素抵抗、2型糖尿病及其心脑血管疾病之间存在相关关系。但是由于抵抗素的作用机制尚未完全阐明,对抵抗素开展更加深入的研究,进一步阐明抵抗素的作用机制,必将对有效预防和治疗ACI有很高的临床价值。
【参考文献】代发表论文网
1 杜娟,王纯莹. 抵抗素在动脉粥样硬化及脑梗死中的作用. 临床荟萃， 2007,22 （21）：1589-1590.
2 胡文兰，乔树宾.抵抗素与动脉粥样硬化. 中国分子心脏病学杂志，2007，7（34）：167-169.
3 刘玉岚，王勇德，张健. 血清抵抗素与冠状动脉粥样硬化的关系. 天津医药，2007，35（7）：506-508.
4 邱占军,荣海钦. 抵抗素研究的新进展. 医学综述，2007，13（22）：1694-1696.
5 王道清，张珑，倪一虹，等. 血清抵抗素水平与2型糖尿病并脑梗死的关系. 中国老年学杂志，2005，9（25）：1028-1030.
6 张会峰，赵志刚. 脂肪因子与2型糖尿病及其大血管病变. 中国临床保健杂志,2007，10（1）：96-99.
7 李志臻，傅祖植. 抵抗素：新的代谢调节和动脉粥样硬化相关因子.国外医学·内科学分册，2006，33（7）：277-279.
8 张望，张健. 炎症标志物抵抗素研究进展. 动物医学进展，2007，2（5）：88-90.
9 圈启芳,薛海波，李肃.抵抗素与2 型糖尿病血管病变的关系. 临床荟萃,2007，22（7）： 526-527.代发表论文网
