苦参碱联合肝素治疗淤胆型肝炎的临床研究

【摘要】  目的:探讨苦参碱联合肝素在治疗淤胆型肝炎患者中的作用与安全性。方法：87例淤胆型肝炎患者随机分成两组，观察组46例，对照组41例。对照组41例给予甘草酸二胺、门冬氨酸钾镁、还原谷胱甘肽等一般护肝治疗，观察组46例在一般护肝治疗的基础上加用肝素50～100mg（溶于0.9%氯化钠注射液100mL或5%葡萄糖注射液 100mL中）、苦参碱注射液150mg（加入5%葡萄糖注射液250mL中）静脉滴注，每天1次，疗程4周，观察患者血清总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、 γ-谷氨酰转肽酶（ γ-GT）及凝血酶原时间（PT）的变化情况。结果：两组患者治疗前后比较TBIL、ALT、ALP、 γ-GT、PT值均下降；两组治疗后比较，观察组下降幅度大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。观察组的总有效率89.1%，高于对照组68.3%，差异有统计学意义（ χ2=5.74,P＜0.05），不良反应轻微。结论：苦参碱联合肝素治疗淤胆型肝炎，在促进黄疸消退、改善肝功能方面有协同作用，黄疸下降快，不良反应小。
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【关键词】  黄疸；苦参碱；肝素；病毒性肝炎

    Abstract  Objective：To investigate the clinical application and safety of matrine combined with heparin in the treatment of cholestatic hepatitis . Methods: 87 patients with cholestatic hepatitis were randomly divided into two groups, the treatment group( 46 cases) and the control group(41 cases ). The patients in the control group were treated with Ganlixin, potassium and magnesium aspartate, reduced glutathione for general liver protection.46 patients in the treatment group were treated, apart from the conventional therapy, with 50 ～ 100 mg heparin(in 0.9% sodium chloride injection of 100 ml or 5% glucose injection of 100 mL),and 150 mg matrine injection( in 5% glucose injection of 250 mL)by  intravenous infusion, once a day, for four weeks. The changes in serum total bilirubin (TBIL), alanine amino-transferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP), r-glutamyltrans- peptidase peptidase (r-GT), and prothrombin time (PT) were observed among the patients. Results: In the course of the treatment all patients showed decreased TBIL, ALT, ALP, r-GT, PT values. The comparison made after treatment was as follows. Decline in the treatment group was greater than that in the control group, with significant difference (P <0.05 or P <0.01). The total treatment efficiency rate in the treatment group (89.1%)was higher than that in the control group(68.3%), and compared with the control group, the difference was significant ( χ2 = 5.74, P <0.05), with mild adverse reactions. Conclusion: Matrine combined with heparin for the treatment of cholestatic hepatitis plays a coordinating role in promoting jaundice dissipating, in improving hepatic function, with jaundice dropping fast and less powerful adverse reactions.

    Key words  Jaundice; Matrine; Heparin; Viral hepatitis
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    病毒性肝炎临床常见高胆红素血症。以肝内淤胆为主要表现的淤胆型肝炎，黄疸较深，持续时间长。在慢性肝炎或肝硬化基础上发生的淤胆，为慢性淤胆型肝炎，其发生率较急性者多，预后较差[1]。迅速降低血清胆红素是治疗本病的关键。我院在临床应用苦参碱联合肝素治疗病毒性肝炎时，发现其对淤胆型肝炎退黄效果好，不良反应小，现报道如下。

    1  对象与方法

    1.1  对象  87例淤胆型肝炎患者为我院2003年9月至2006年10月收治的住院患者，诊断符合2000年西安中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎诊断标准[2]。所有患者血清总胆红素（TBIL）＞171μmol/L，凝血酶原时间（PT）延长≤5秒，经影像学检查排除肝外阻塞性黄疸。87例随机分为观察组和对照组，观察组46例，对照组41例。观察组中男37例，女9例，年龄16～63岁，平均38.5岁；急性肝炎15例，其中甲肝2例、乙肝3例、戊肝8例、乙戊肝病毒重叠感染2例；慢性乙型肝炎26例；乙肝肝硬化5例。对照组中男33例，女8例，年龄17～64岁，平均39岁；急性肝炎14例，其中甲肝2例、乙肝2例、戊肝7例、乙戊肝病毒重叠感染3例；慢性乙型肝炎24例；乙肝肝硬化3例。两组病例在年龄、性别、慢性肝病基础、血清总胆红素水平和病原学分型上差异均无统计学意义（P>0.05），有可比性。

    1.2  治疗方法  对照组给予甘草酸二胺、门冬氨酸钾镁、还原谷胱甘肽，对低蛋白血症、腹水患者，适当给予白蛋白或新鲜血浆及利尿剂等一般护肝治疗。观察组在一般护肝治疗基础上，加用肝素（南京新百药业有限公司）50～75mg(溶于0.9%氯化钠注射液100mL或5%葡萄糖注射液100mL中)、苦参碱注射液（永新，扬子江药业）150mg（加入5%葡萄糖注射液250mL中）静脉滴注，每天1次，5～7天后复查肝功能及PT，如TBIL无明显变化，PT延长＜5秒，肝素加量为100mg/d静滴；PT延长则减量或PT＞5秒停用肝素。疗程4周或TBIL正常后停用。

    1.3  观察指标  治疗前、治疗后每隔5～7天检测TBIL、PT、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、 γ-谷氨酰转肽酶（ γ-GT）。TBIL、ALT、ALP、 γ-GT采用日立7600-020全自动生化分析仪测定，PT采用日本Sysmex CA-1500全自动血凝仪测定。观察患者症状和体征变化，注意有无出血现象。以TBIL治疗4周的变化结合临床症状为疗效标准：（1）显效：症状消失，TBIL正常；（2）有效：TBIL下降50%以上，临床症状好转；（3）无效：TBIL下降不明显（＜50%）或不降反升，临床症状无好转。

    1.4  统计学方法  应用SPSS11.0统计软件包进行数据处理，计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料采用 χ2检验。
2  结果学术论文发表

    2.1  肝功能变化  观察组治疗后TBIL、PT、ALP与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；ALT、 γ-GT与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。表1  两组患者治疗前后肝功能变化情况  *与对照组比较P＜0.05，**与对照组比较P＜0.01

    2.2  疗效比较  观察组的总有效率（显效+有效）为89.1%，显著高于对照组68.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。表2  两组患者疗程结束时疗效比较 *与对照组比较， χ2=5.74,P＜0.05

    2.3  不良反应  观察组在应用肝素治疗过程中4例出现少量鼻出血，其中2例伴齿龈出血，复查PT与治疗前相比无明显延长，对症处理后恢复。6例PT延长＜5秒者，其中5例肝素减量后逐渐恢复正常。有2例因PT延长＞5秒最后停用肝素。观察组应用苦参碱过程中有2例感心慌，减慢滴速后症状消失。

    3  讨论

    病毒性肝炎高胆红素血症是肝细胞对胆红素的摄取、转化和排泄减退所致。肝脏炎症、肝细胞坏死、不同程度的微循环障碍导致肝窦和狄氏腔狭窄和阻塞。肝内胆汁淤积是肝炎患者并发黄疸的主要因素。苦参碱是清热利湿、退黄降酶的中药制剂。基础研究表明，苦参碱能抑制细菌脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-6(IL-6)的水平[3]，具有保护肝细胞膜、抗免疫性肝损伤、抑制病毒复制和抗纤维化的作用[4]。已有资料证实，静脉应用苦参碱治疗慢性乙型肝炎重度患者，其消退黄疸作用肯定[5]。而肝素有抗凝、抑制血小板聚集和血栓形成、降低血粘度的作用，从而改善微循环，有利于阻止肝窦内微血栓形成，促进肝内微小胆管排泄，促进肝细胞再生，因而有退黄、降酶作用。国内文献报道，肝素对改善肝病的临床症状和生化指标有临床意义[6-7]。

    我院应用苦参碱联合肝素治疗淤胆型肝炎，与一般护肝治疗相比，苦参碱和肝素联用治疗后患者的TBIL、ALT、ALP及 γ-GT的值比对照组低，差异有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05）。观察组的总有效率(89.1%)高于对照组(68.3%)，差异有统计学意义（ χ2=5.74,P＜0.05）。病毒性肝炎患者常有PT延长，因此有人认为不宜应用肝素。其实，PT延长是肝细胞损害的结果，而微循环障碍加重肝细胞损伤，改善微循环能改善肝功能[8]。我们选择PT延长＜5秒的淤胆型肝炎患者，联合使用肝素治疗，出血的不良反应小，可以促进PT恢复正常，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。在治疗过程中应定期监测肝功能和PT，观察临床症状的变化。肝素应从小剂量开始，逐渐加大剂量，应用后PT延长者可减量，PT延长＞5秒者应停用，避免发生出血现象。本组资料提示，苦参碱联合肝素治疗淤胆型肝炎，在促进黄疸消退、改善肝功能方面有协同作用，黄疸下降快，不良反应小，值得临床应用并进一步评价。学术论文发表

【参考文献】
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[7] 姬长现，李继岱，张似华，等.小剂量肝素治疗慢性乙型肝炎74例疗效观察[J].微循环技术杂志，1996，4（1）：59.

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