奥沙利铂联合喜树碱治疗老年胃癌32例

【关键词】  羟基喜树碱；奥沙利铂；氟尿嘧啶/亚叶酸钙；进展期胃癌

　　临床上大多数胃癌患者就诊时已属进展期，往往不能手术或手术效果不理想，化疗是其重要的治疗方法。含氟尿嘧啶(5?FU)的联合方案是胃癌的标准治疗方案，而其不良反应是化疗的限制性因素，影响患者的生活质量，尤其对一般情况欠佳的老年进展期胃癌患者。因此探索针对老年进展期胃癌患者安全有效的联合化疗方案显得十分必要。本研究采用HCPTOX方案和FOLFOX4方案治疗60例老年进展期胃癌，观察和比较两方案的近期疗效和毒副反应。

　　1  材料与方法

　　1.1  研究对象 

　　2002年1月至2006年1月本院收治的老年进展期胃癌共60例，均经病理学检查确诊。病理类型：低分化腺癌26例，中分化腺癌23例，黏液腺癌8例，印戒细胞癌3例；其中男性40例，女性20例；年龄66～84岁，中位年龄72岁。即往未用过奥沙利铂(OXA)或羟基喜树碱(HCPT)，距末次治疗时间1个月以上。Kamofsky评分＞60分，具有可测量病灶，预计生存时间≥3个月。治疗前血常规、肝肾功能正常。60例患者按随机表法随机分为2组，HCPTOX组32例，FOLFOX4组28例，两组患者的一般特征比较，差异无显著（P>0.05）。

　　1.2  治疗方法 

　　HCPTOX组予HCPT联合OXA方案化疗，具体为HCPT（哈尔滨圣泰制药有限公司产品），6 mg/m2，静脉点滴，第1～5天;OXA（江苏恒瑞制药有限公司产品）130 mg/m2，静脉点滴，第1天，21 d为一周期。FOLFOX4组予OXA、5?FU及亚叶酸钙(LV)方案化疗，具体为OXA（江苏恒瑞制药有限公司产品）85 mg/m2，静脉点滴2 h，第1天，LV（海南斯达制药有限公司产品）200 mg/m2，静脉点滴2 h，后再予5?FU（天津金辉制药有限公司产品）400 mg/m2推注，后600 mg/m2持续静滴22 h，第1、2天，每2周重复，4周为1周期。全部患者均接受至少2个周期的化疗。化疗期间每周复查血常规，每周化疗后复查肝肾功能。两组化疗期间均予格拉司琼止吐，阿拓莫兰/凯西莱护肝治疗，并予维生素B1、维生素B6口服预防及治疗奥沙利铂的神经毒性，使用奥沙利铂期间注意保暖，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、白细胞介素?11 等治疗。

　　1.3  评价标准 

　　(1)近期客观疗效主要按WHO实体瘤客观疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），CR+PR为有效率（RR）。毒副反应按照WHO抗癌药物毒性反应分级标准评价，分为0～Ⅳ级。(2)对病人治疗后1个月的生活质量评价采用我国1990年制定的肿瘤病人生活质量评分标准中的食欲、精神、睡眠、日常活动及人际交往5项指标，每项1分为最差，5分为最好，总分满分25分，总分>15分为生活质量良好，总分≤15分为生活质量差。(3)不良反应按WHO抗癌药物毒性分级标准评定。神经毒性反应按注射用奥沙利铂专用神级毒性反应进行分级。

　　1.4  统计学处理 

　　两组率和构成比比较使用χ2检验,生存时间比较采用Kaplan?Meier法预测生存曲线。

　　2  结  果

　　2.1  近期疗效 

　　60例患者均可评价疗效，HCPTOX组32例，CR 0例，PR 16例，SD 12例，PD 4例，总有效率50.0%，中位进展时间(TTP) 7.1月，中位生存时间(MST) 11.2月;FOLFOX4组28例，CR 1例，PR 10例，SD 12例，PD 5例，总有效率39.3%,中位TTP 7.2月，MST 11.3月。客观有效率两组比较HCPTOX组高，但差异无统计学意义（χ2=0.693，P>0.05）。 两组中位TTP及MST比较，FOLFOX4较高。

　　2.2  毒副反应 

　　60例病人均可评价毒副反应，主要毒副反应是骨髓抑制，神经系统毒性及恶心呕吐。骨髓抑制以白细胞减少为主，其次是血小板，经细胞集落刺激因子治疗后均能恢复正常；神经系统毒性主要是周围神经感觉异常，多在第2周期或第3周期化疗后出现，呈剂量相关性，主要表现为肢端感觉异常和迟钝，遇冷加重，未见永久性的感觉异常和功能障碍，亦未见喉痉挛。毒副反应以Ⅰ～Ⅱ度多见。本研究组肝功能检查，胆红素及转氨酶升高均不明显，不排除与化疗期间使用凯西莱或阿拓莫兰治疗有关。两组毒副反应比较以FOLFOX4方案毒副反应偏高,但差异无统计学意义。Ⅲ～Ⅳ级胃肠道毒副反应以FOXFOL4组显著（χ2=4.538,P<0.05），见表1。表1  HCPTOX组和FOLFOX4组主要毒副反应比较〔n(略)〕

　2.3  生活质量评价 

　　按我国1990年制定的肿瘤病人生活质量评分标准中的食欲、精神、睡眠、日常活动及人际交往5项指标，对两组病人治疗后1个月的生活质量进行评分。结果HCPTOX组＞15分有25例（25/32，78.1%），≤15分7例，FOLFOX4组＞15分有15例（15/28，53.6%），≤15分13例。两组差异显著(P＜0.05)，说明HCPTOX组化疗后生活质量改善优于FOLFOX4组。

　　3  讨  论

    在进展期胃癌患者中，5?FU是主要的治疗药物，其与生物调节剂醛氢叶酸联合，有效率达到33%～44%顺铂和鬼臼类药物的引用，使诸多联合化疗方案问世，如FUP(5?FU、顺铂)、ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、5?FU)等。但对总生存期无明显延长。第三代铂类化疗药OXA的出现，使晚期消化道肿瘤的疗效明显提高，OXA机制与顺铂类似，是稳定的、水溶性第三代络铂类化合物，水溶性是顺铂的8倍，OXA联合化疗对进展的晚期大肠癌已取得明显疗效，其与DDP相比有更广谱的抗癌活性且无交叉耐药性〔1〕，这可能与OXA所独有的二氨环己烷基团避开了某些耐药机制（如错配修复缺陷和旁路修复机制）有关。毒副反应主要是神经毒性，且多为可逆性，骨髓抑制轻，无肾毒性，胃肠道反应小，无需水化。其与LV/5?FU组成的联合方案称为FOLFOX系列方案，使用剂量和时间形式多样。De Vita等〔2〕联合应用OXA、5?FU和LV(FOLFOX4)治疗了61例进展期胃癌，治疗总反应率达38%，中位TTP 7.1月，中位生存期为11.2月。李庆东等〔3〕采用改良FOLFOX方案治疗37例晚期胃肠道恶性肿瘤，其中胃癌有效率达44.4%，亦取得了可喜效果。

    HCPT碱属半合成的喜树碱类药物，作用于细胞周期S期，为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂〔4〕，作为唯一抑制拓扑异构酶Ⅰ的药物,可与拓扑异构酶I和DNA形成稳定的复合物,使DNA单链切口不能再结合,DNA停止复制,引起细胞死亡〔5〕。多中心Ⅱ期临床试验〔6〕研究表明，联合应用伊立替康（Irinotecan，CPT?11）和奥沙利铂治疗32例进展期胃癌，总反应率为50%(95%CI:0.387～0.724)，中位TTP5.5月，中位生存期为8.5月，HCPT联合OXA 的初步临床观察认为一线治疗有效,但含CPT?11方案的致命性毒副作用限制了CPT?11的应用。HCPT是国内治疗胃及大肠癌的主要药物之一,与CPT?11的抗癌机制一致,HCPT可以选择性地抑制拓扑异构酶Ⅰ,造成DNA链的断裂损伤,使DNA产生降解等多种生化效应,最终导致癌细胞死亡。HCPT不易产生多药耐药性,联合用药剂量控制为6 mg/m2时,毒副反应轻,较易为临床接受。

    HCPT+OXA方案的科学性和合理性在于:①两药的作用机制和作用的细胞周期时相均不同，不良反应不叠加；②HCPT抑制拓扑异构酶Ⅰ，使铂?DNA复合物无法切开，抑制肿瘤细胞的自我修复，提高了OXA的疗效，减少了耐药性;③对于既往应用过DDP,5?FU等化疗药者，该方案在理论上无完全交叉耐药;④OXA具有上调HCPT诱导人结肠癌细胞凋亡的作用〔7〕。

    本研究采用HCPTOX方案治疗老年进展期胃癌总有效率50.0%，FOLFOX4方案总有效率39.3%，客观有效率两组比较HCPTOX组高，但差异无统计学意义,中位TTP及MST两组比较以FOLFOX4组稍高，但差异无显著性。两组骨髓抑制、恶心、呕吐、周围神经炎等毒副反应轻，且发生率相差不大；无明显肝肾功能及心肌酶受损表现，周围神经炎均为第3周期后出现，以Ⅰ～Ⅲ度为主，呈剂量蓄积性，可逆性，症状轻微，不影响治疗。但Ⅲ～Ⅳ级胃肠道毒副反应以FOXFOL4组显著，而且两组化疗后生活质量评分表明HCPT组有显著优势（P＜ 0.05）。还必须指出的是FOLFOX4组中5?FU需要长时间静滴，治疗中给老年病人带来较大的痛苦及生活上的不便，且需要深静脉置管以防止静脉炎，从而带来并发症风险增加，同时需要输液泵控制滴速，化疗期间生活质量下降。其次毒副反应方面均以FOLFOX4组发生率稍高，尤其是Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应，与HCPTOX组相比有明显统计学差异，本研究中HCPTOX组体力状况差的老年病人占较大比例，显示了HCPTOX方案良好的耐受性。

    本研究结果表明，HCPTOX方案和FOLFOX4方案治疗老年进展期胃癌疗效确切，毒副反应均可耐受，HCPTOX组胃肠道反应轻，耐受性较好，尤其对于一般情况稍差及老年患者。但由于缺乏大宗随机对照试验评定，今后需进一步探索研究。

【参考文献】
  　　1 Dwyer PJ，Jahnson SW.Current status of oxliplantin in colorectal caner〔J〕.Semin Oncol,2003；30（1）：78?87.

　　2 De Vita F，Orditura M，Matno E，et al.A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5?fluorouracil and folinic acid (FOLFOX?4) as first?line treatment of advanced gastric cancer patients〔J〕.Br J Cancer,2005；92(9):1644?9.

　　3 李庆东，邓和军，甘 霖，等.OLP方案治疗晚期胃肠道恶性肿瘤37例疗效观察〔J〕.重庆医学，2007；36（10）：960?1.

　　4 储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价〔M〕.北京：北京大学医学出版社，2004：100.

　　5 潘启超，胥 彬.肿瘤药理学和化学治疗学〔M〕.郑州：河南医科大学出版社，2000：193.

　　6 Souglakos J，Svrigos K,Potamianou A,et al.Combination of irinotecan (CPT?11) plus oxaliplatin (L?OHP) as first?line treatment in locally advanced or metastatic gastric cancer：a multicentre phase Ⅱ trial〔J〕. Ann Oncol,2004;15(8):1204?9.

　　7 赵 晖，孙元压，陶 钧，等.羟基喜树碱联合草酸铂对人肠癌细胞作用的研究〔J〕.肿瘤，2005；25(5):416?9.