CTLA?4(2q33)基因多态性与Graves病发病相关性的研究进展
【摘要】 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原?4 (CTLA?4)属免疫球蛋白超家族的成员，又称CD152，主要表达于激活的T淋巴细胞上，与抗原提呈细胞(APC)上的B7分子结合可抑制T细胞增殖与活化，从而诱导T细胞耐受，对T细胞增生起负性调节作用。Graves病(GD)是一种自身免疫性甲状腺疾病，遗传易感因素在GD发病中起重要作用。近年研究表明：除了HLA?Ⅱ类基因与GD的遗传易感性相关之外，CTLA?4基因是继HLA?Ⅱ类基因后的另一个研究热点。如何发表论文
【关键词】 细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原;基因多态性;Graves病;综述文献
近年的研究表明：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原?4 (CTLA?4)基因多态性与多种自身免疫性疾病的发生风险相关,提示其可能是一新的自身免疫性疾病的遗传易感基因。Graves病(GD)被认为是一种自身免疫性疾病 ,可能是位点基因和环境因素相互作用导致的一种遗传性疾病。本文就CTLA-4的多态性与GD发病关系的最新进展作一综述。
1 CTLA?4的免疫学特性及基因多态性
免疫应答需要T淋巴细胞和抗原提呈细胞(APC)的相互作用，在其过程中T细胞的活化至少需要两个来自细胞外的信号刺激，第一信号是抗原识别，主要为T细胞抗原识别受体(TCR)与MHC分子?抗原肽复合物的特异性结合后所产生。第二信号又称共刺激信号，是由APC和T细胞表面的粘附分子对提供。这些粘附分子又被称为共刺激分子，其中最重要的是T细胞表面的CD28、CTLA?4以及APC表面的相应配体B7(包括B7?1和B7?2)。 CTLA?4与CD28虽具有70%的共同氨基酸序列，但CTLA?4与B7分子的亲和力是CD28的100倍。由于激活的T淋巴细胞表达CTLA-4，因此在免疫反应后期CTLA-4和CD28竞争性地与B7分子结合，抑制T细胞从G1期进入S期，并抑制IL-2转录因子的活性，从而下调或终止T细胞活化[1?2]。如果 CTLA? 4表达或功能降低则可引起自身免疫性疾病的发生。
CTLA?4蛋白是1987年Brunet等从小鼠CD8+T细胞系敲除cDNA文库中通过示差筛选的方法被发现的[3]。人类CTLA?4基因位于2号染色体长臂3区3带(2q33)，与CD28基因相距25?150kb，包括4个外显子、3个内含子和1个前导序列。基因5'端包括前导序列、 Kozak序列、框内终止密码子(TGA)、TATA盒及两个不完全的CAT盒，外显子1含108bp，编码一段含疏水氨基酸的前导链;外显子2含 348bp，编码CTLA-4V区116个氨基酸，即膜外片段，是B7分子的受体;外显子3含111bp，编码37个氨基酸组成的跨膜区，外显子4包括 102bp，编码CTLA-4胞浆内功能区大部分氨基酸，紧接外显子4的是一段长约1150Kb的非转录区(UTR)，UTR中包括一个(AT)n重复序列，可能控制mRNA的稳定性。
目前已有广泛的报道证实CTLA?4存在多个多态性位点：(1)外显子1第49位点A/G的多态性;(2)启动子?318位点C/T等位基因的多态性;(3)位于第4外显子3′非翻译区(untranslate region，UTR)+642位(AT)n二核苷酸重复序列的多态性，至少有23个不同的等位基因，碱基AT重复7～30次。CTLA?4基因多态性具有生物学意义，CTLA?4启动子与外显子1的多态性可影响CTLA?4分子转录活性和mRNA表达水平[4];当CTLA?4启动子?318位点为胸腺嘧啶、外显子1第49位点为腺嘌呤时，细胞表达的CTLA?4水平增高;CTLA?4外显子1多态性还与CTLA?4的功能有关，CTLA?4外显子1中 G等位基因频率增高，CTLA?4的抑制功能降低[5]。如何发表论文
2 CTLA?4基因多态性与GD的相关性
流行病学研究表明，GD的发病有家族性聚集现象即单卵双胞胎疾病的共显性明显高于双卵单胞胎。GD亲属中患另一种自身免疫性甲状腺疾病比率和抗 TSH受体抗体(TRAb)的检出率均高于一般人群，均提示遗传易感因素在GD发病中起重要作用。目前已发现HLA?Ⅱ基因、TCRβ基因、IL?1受体拮抗物基因、TSH受体以及CTLA?4基因均与GD的遗传易感性密切相关，其中HLA?Ⅱ基因与Graves病的遗传相关性已得到公认[6]，而 CTLA?4基因则是目前被高度关注及热点研究的另一个经与Graves病遗传相关的基因。
2.1 CTLA?4基因多态性与不同种族GD的相关性
1995年Yanagawa等[7]率先报道美国白种人GD和CTLA?4的3'非翻译区(AT)n多态重复106bp等位基因相关 (RR=2.82)，且与外显子1G49呈强连锁不平衡; Hadj Kacem 等[8]在突尼斯人GD患者中发现CTLA?4基因(AT)n重复片段在GD组和正常组中有显著差别，且(AT)n重复片段为224bp有较大的差异; Takara等[9]以高加索人作为研究对象发现CTLA?4基因(AT)n重复片段的多态性影响CTLA?4的抑制功能，是GD发病的遗传因素之一。 Cho等[10]对韩国GD患者的研究得出：GD与CTLA?4基因(AT)n重复片段无相关性(P>0.05)。
Antonio等[11]对150例意大利GD患者和301例健康者的CTLA?4基因外显子1+49位点的检测发现：CTLA?4外显子 1+49A/G的G等位基因与GD相关，且CTLA?4位点是独立于HLA?DRB1和HLA?DQBl之外的独立易感因子，这提示CTLA?4基因在与 GD相关的易感基因中处于更高的地位。Bicek等[5]在斯洛文尼亚和Esteghamati等[12]在对伊朗人GD患者的研究中均得出相同的结论：P=0.0408，P<0.01。Kavvoura等[13]研究发现：外显子1第17密码子49位点A/G的二态性导致苏氨酸/丙氨酸的交换可影响前导链的构象，使之不能正确引导细胞内CTLA?4分子运输致使细胞表面CTLA?4分子减少。而Namo Cury等[14]对巴西儿童GD和成人GD患者的研究中则发现其CTLA?4基因外显子1 +49和正常对照组的无差异。以上表明不同种族对A或G等位基因易感尚存差别。
对CTLA?4启动子?318位点C/T基因的多态性与GD关联的研究中， Han等[15]认为：CTLA?4启动子?318位点为T时的启动子活性较高，可以上调CTLA?4的表达水平。Hadj Kacem 等[8]对突尼斯人和Esteghamati等[12]在伊朗人的GD患者的研究中均提示无关联性(P=0.44，P=0.83)。
如何发表论文
2.2 CTLA?4基因多态性与GD相关并发症及预后的关系
Esteghamati等[12]研究认为，在伊朗人GD患者中，患有Graves眼病的CTLA?4基因外显子1+49A/G位点的G等位基因频率明显高于未患有Graves眼病的GD患者。Zhang 等[16]则发现中国人 Graves眼病的患者其CTLA?4基因外显子1+49位点的G等位基因和启动子?318位点的T等位基因均明显高于未患Graves眼病的 Graves患者(P=0.007和P=0.019)。Chong等[17]用PCR-SSCP和PCR-RFLP技术对177名GD患儿和151名健康香港儿童的CTLA?4基因态性的检测和研究后认为：虽GD患者的CTLA?4基因外显子1+49位点的G等位基因的频率和GG基因型均显著增加，但其亚组中Graves眼病与Graves差异无统计学意义(P=0.275)。
2.3 CTLA?4基因多态性与GD甲状腺激素水平相关抗体的关系
Park等[18]发现： 97例新诊断的GD患者的血清游离T3水平和CTLA?4外显子1+49位点GG基因型、启动子?318位点的CC基因型相关。Zaletel等[19] 对109例新诊断的桥本甲状腺炎患者CTLA?4基因外显子1+49位点A/G和启动子?318位点C/T的单核苷酸多态性( S N P ) 进行分析后发现：CTLA?4基因外显子1+49位点AG和GG基因型患者其TPOAb的中位数明显高于AA基因型患者(P<0.003)，而AG 基因型患者其TgAb的中位数高于G等位基因型患者(P<0.02);CTLA?4基因启动子?318位点CC基因型患者其TPOAb中位数高于T 等位基因患者(P<0.02)。这提示，CTLA?4基因多态性影响了TPOAb和TgAb的滴度水平的改变有相关性。故Bijay等[20]认为：CTLA ?4与GD的相关性主要表现在与 GD的症状严重性,合并眼病与否以及GD的复发预后有关。此外CTLA-4还与G D合并其它的内分泌腺体自身免疫性疾病有关(如1型糖尿病)。3 展望
阻断 CTLA-4/B7途径可促进T细胞活化，提高机体抗肿瘤和抗感染能力,因此可利用CTLA?4治疗自身免疫病、过敏性疾病、感染、肿瘤以及防止移植排斥反应。如使用免疫基因治疗可将融合蛋白CTLA?4Ig阻断协同刺激信号途径以选择性抑制T细胞活化阶段，这有可能减少GD等自身免疫性疾病的发病风险。越来越多的研究表明： CTLA?4基因的多态性与Graves病存有相关性，但个别研究报道无相关性存在，我们认为无相关性的原因很可能与地区人群组成有关，可能是由于抽样所致。同时，对GD发病的确切机制以及如何利用CTLA?4的负性调节作用来诱导机体产生免疫耐受而控制疾病的发生等则有待进一步研究和探讨。如何发表论文
【参考文献】
[1] Rudd C E, Taylor A, Schneider H. CD28 and CTLA?4 coreceptor expression and signal transduction [J]. Immunol Rev, 2009,229(1):12?26.
[2] Cunninghame?Graham D S, Wong A K, McHugh N J, et al. Evidence for unique association signals in SLE at the CD28?CTLA4?ICOS locus in a family?based study [J]. Hum Mol Genet, 2006,5(21):3195?3205.
[3]Brunet J F, Denizot F,Luciani F,et al. A new member of the immunoglobulin superfamily?CTLA?4[J]. Nature ,1987,328(6127):267?270.
[4] Khalilzadeh O, Mojazi A H, Tahvildari M, et al. Pretibial myxedema is associated with polymorphism in exon 1 of CTLA?4 gene in patients with Graves' ophthalmopathy [J]. Arch Dermatol Res, 2009,301(10): 719?723.
[5] Bicek A, Zaletel K, Gaberscek S, et al. 49A/G and CT60 polymorphisms of the cytotoxic T?lymphocyte?associated antigen 4 gene associated with autoimmune thyroid disease [J]. Hum Immunol, 2009,70(10): 820?824.
[6] Sasaki M, Yuzawa M, Saito T,et al. New HLA DRB1 and DQB1 haplotypes in a pedigree of familial Graves' disease in Japan [J]. Endocr J, 2007 ,54(5):721?725.
[7] Yanagawa T , Hidaka Y, Guimaraes V , et al . CTLA?4 gene polymorphism associated with Grave' s disease in a Caucasian population[J]. J Clin Endocrinol Metab ,1995 ,80(1) :41?45.
[8] Hadj Kacem H, Bellassoued M, Bougacha?Elleuch N, et al . CTLA?4 gene polymorphisms in Tunisian patients with Graves' disease [J].Clinical Immunology 2001,101(3):361?365.
[9]Takara M, Kouki T, DeGroot L J.CTLA?4 AT?repeat polymorphism reduces the inhibitory function of CTLA?4 in Graves' disease [J]. Thyroid,2003,13(12):1083?1089.
[10]Cho H J, Chung J H. Lack of a genetic association between the CTLA?4 gene and Graves' disease in Koreans [J]. Thyroid, 2006, 16(3):237?241.
[11]Antonio P, Gabriele G,Andrea G, et al . CT 60 single nucleotide polymorphisms of the cytotoxic T ? lymphocyte associated antigen ? 4 gene region is associated with Graves′ Disease in an Italian population [ J ]. Thyroid, 2005, 15 (3) : 232?238.
[12] Esteghamati A,Khalilzadeh O, Mobarra Z, et al. Association of CTLA?4 gene polymorphism with Graves'disease and ophthalmopathy in Iranian patients [J]. Eur J Intern Med, 2009, 20(4):424?428.如何发表论文
[13] Kavvoura F K, Akamizu T, Awata T, et al. Cytotoxic T?lymphocyte associated antigen 4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a meta?analysis [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(8):3162?3170.
[14] Namo Cury A, Longui C A. Graves' disease in Brazilian children and adults: lack of genetic association with CTLA?4 +49A>G polymorphism [J]. Horm Res, 2008,70(1):36?41.
[15]Han S Z, Zhang S H, Li R,et al. The common ?318C/T polymorphism in the promoter region of CTLA?4 gene is associated with reduced risk of ophthalmopathy in Chinese Graves' patients [J]. Int J Immunogenet,2006 ,33(4):281?287.
[16] Zhang Q, Yang Y M, Lv X Y. et al. Association of Graves' disease and Graves' ophthalmopathy with the polymorphisms in promoter and exon 1 of cytotoxic T lymphocyte associated antigen?4 gene [J]. J Zhejiang Univ Sci B, 2006 ,7(11):887?891.
[17]Chong K K, Chiang S W, Wong G W, et al. Association of CTLA?4 and IL?13 gene polymorphisms with Graves' disease and ophthalmopathy in Chinese children [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2008 ,49(6):2409?2415.
[18]Park Y J, Chung H K, Park D J, et al. Polymorphism in the promoter and exon 1 of the cytotoxic T lymphocyte antigen?4 gene associated with autoimmune thyroid disease in Koreans [J]. Thyroid, 2000 ,10(6):453?459.
[19]Zaletel K, Krhin B, Gaberscek S, et al. Thyroid autoantibody production is influenced by exon 1 and promoter CTLA?4 polymorphisms in patients with Hashimoto's thyroiditis [J] .Int J Immunogenet, 2006,33(2):87?91.
如何发表论文
[20]Bijay V, Simon P. The emerging role of the CTLA?4 gene in autoimmune endocrinopathies[J]. Eur J Endocrinol, 2004, 150(5): 619?626.
【关键词】 细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原;基因多态性;Graves病;综述文献
近年的研究表明：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原?4 (CTLA?4)基因多态性与多种自身免疫性疾病的发生风险相关,提示其可能是一新的自身免疫性疾病的遗传易感基因。Graves病(GD)被认为是一种自身免疫性疾病 ,可能是位点基因和环境因素相互作用导致的一种遗传性疾病。本文就CTLA-4的多态性与GD发病关系的最新进展作一综述。
1 CTLA?4的免疫学特性及基因多态性
免疫应答需要T淋巴细胞和抗原提呈细胞(APC)的相互作用，在其过程中T细胞的活化至少需要两个来自细胞外的信号刺激，第一信号是抗原识别，主要为T细胞抗原识别受体(TCR)与MHC分子?抗原肽复合物的特异性结合后所产生。第二信号又称共刺激信号，是由APC和T细胞表面的粘附分子对提供。这些粘附分子又被称为共刺激分子，其中最重要的是T细胞表面的CD28、CTLA?4以及APC表面的相应配体B7(包括B7?1和B7?2)。 CTLA?4与CD28虽具有70%的共同氨基酸序列，但CTLA?4与B7分子的亲和力是CD28的100倍。由于激活的T淋巴细胞表达CTLA-4，因此在免疫反应后期CTLA-4和CD28竞争性地与B7分子结合，抑制T细胞从G1期进入S期，并抑制IL-2转录因子的活性，从而下调或终止T细胞活化[1?2]。如果 CTLA? 4表达或功能降低则可引起自身免疫性疾病的发生。
CTLA?4蛋白是1987年Brunet等从小鼠CD8+T细胞系敲除cDNA文库中通过示差筛选的方法被发现的[3]。人类CTLA?4基因位于2号染色体长臂3区3带(2q33)，与CD28基因相距25?150kb，包括4个外显子、3个内含子和1个前导序列。基因5'端包括前导序列、 Kozak序列、框内终止密码子(TGA)、TATA盒及两个不完全的CAT盒，外显子1含108bp，编码一段含疏水氨基酸的前导链;外显子2含 348bp，编码CTLA-4V区116个氨基酸，即膜外片段，是B7分子的受体;外显子3含111bp，编码37个氨基酸组成的跨膜区，外显子4包括 102bp，编码CTLA-4胞浆内功能区大部分氨基酸，紧接外显子4的是一段长约1150Kb的非转录区(UTR)，UTR中包括一个(AT)n重复序列，可能控制mRNA的稳定性。
目前已有广泛的报道证实CTLA?4存在多个多态性位点：(1)外显子1第49位点A/G的多态性;(2)启动子?318位点C/T等位基因的多态性;(3)位于第4外显子3′非翻译区(untranslate region，UTR)+642位(AT)n二核苷酸重复序列的多态性，至少有23个不同的等位基因，碱基AT重复7～30次。CTLA?4基因多态性具有生物学意义，CTLA?4启动子与外显子1的多态性可影响CTLA?4分子转录活性和mRNA表达水平[4];当CTLA?4启动子?318位点为胸腺嘧啶、外显子1第49位点为腺嘌呤时，细胞表达的CTLA?4水平增高;CTLA?4外显子1多态性还与CTLA?4的功能有关，CTLA?4外显子1中 G等位基因频率增高，CTLA?4的抑制功能降低[5]。如何发表论文
2 CTLA?4基因多态性与GD的相关性
流行病学研究表明，GD的发病有家族性聚集现象即单卵双胞胎疾病的共显性明显高于双卵单胞胎。GD亲属中患另一种自身免疫性甲状腺疾病比率和抗 TSH受体抗体(TRAb)的检出率均高于一般人群，均提示遗传易感因素在GD发病中起重要作用。目前已发现HLA?Ⅱ基因、TCRβ基因、IL?1受体拮抗物基因、TSH受体以及CTLA?4基因均与GD的遗传易感性密切相关，其中HLA?Ⅱ基因与Graves病的遗传相关性已得到公认[6]，而 CTLA?4基因则是目前被高度关注及热点研究的另一个经与Graves病遗传相关的基因。
2.1 CTLA?4基因多态性与不同种族GD的相关性
1995年Yanagawa等[7]率先报道美国白种人GD和CTLA?4的3'非翻译区(AT)n多态重复106bp等位基因相关 (RR=2.82)，且与外显子1G49呈强连锁不平衡; Hadj Kacem 等[8]在突尼斯人GD患者中发现CTLA?4基因(AT)n重复片段在GD组和正常组中有显著差别，且(AT)n重复片段为224bp有较大的差异; Takara等[9]以高加索人作为研究对象发现CTLA?4基因(AT)n重复片段的多态性影响CTLA?4的抑制功能，是GD发病的遗传因素之一。 Cho等[10]对韩国GD患者的研究得出：GD与CTLA?4基因(AT)n重复片段无相关性(P>0.05)。
Antonio等[11]对150例意大利GD患者和301例健康者的CTLA?4基因外显子1+49位点的检测发现：CTLA?4外显子 1+49A/G的G等位基因与GD相关，且CTLA?4位点是独立于HLA?DRB1和HLA?DQBl之外的独立易感因子，这提示CTLA?4基因在与 GD相关的易感基因中处于更高的地位。Bicek等[5]在斯洛文尼亚和Esteghamati等[12]在对伊朗人GD患者的研究中均得出相同的结论：P=0.0408，P<0.01。Kavvoura等[13]研究发现：外显子1第17密码子49位点A/G的二态性导致苏氨酸/丙氨酸的交换可影响前导链的构象，使之不能正确引导细胞内CTLA?4分子运输致使细胞表面CTLA?4分子减少。而Namo Cury等[14]对巴西儿童GD和成人GD患者的研究中则发现其CTLA?4基因外显子1 +49和正常对照组的无差异。以上表明不同种族对A或G等位基因易感尚存差别。
对CTLA?4启动子?318位点C/T基因的多态性与GD关联的研究中， Han等[15]认为：CTLA?4启动子?318位点为T时的启动子活性较高，可以上调CTLA?4的表达水平。Hadj Kacem 等[8]对突尼斯人和Esteghamati等[12]在伊朗人的GD患者的研究中均提示无关联性(P=0.44，P=0.83)。
如何发表论文
2.2 CTLA?4基因多态性与GD相关并发症及预后的关系
Esteghamati等[12]研究认为，在伊朗人GD患者中，患有Graves眼病的CTLA?4基因外显子1+49A/G位点的G等位基因频率明显高于未患有Graves眼病的GD患者。Zhang 等[16]则发现中国人 Graves眼病的患者其CTLA?4基因外显子1+49位点的G等位基因和启动子?318位点的T等位基因均明显高于未患Graves眼病的 Graves患者(P=0.007和P=0.019)。Chong等[17]用PCR-SSCP和PCR-RFLP技术对177名GD患儿和151名健康香港儿童的CTLA?4基因态性的检测和研究后认为：虽GD患者的CTLA?4基因外显子1+49位点的G等位基因的频率和GG基因型均显著增加，但其亚组中Graves眼病与Graves差异无统计学意义(P=0.275)。
2.3 CTLA?4基因多态性与GD甲状腺激素水平相关抗体的关系
Park等[18]发现： 97例新诊断的GD患者的血清游离T3水平和CTLA?4外显子1+49位点GG基因型、启动子?318位点的CC基因型相关。Zaletel等[19] 对109例新诊断的桥本甲状腺炎患者CTLA?4基因外显子1+49位点A/G和启动子?318位点C/T的单核苷酸多态性( S N P ) 进行分析后发现：CTLA?4基因外显子1+49位点AG和GG基因型患者其TPOAb的中位数明显高于AA基因型患者(P<0.003)，而AG 基因型患者其TgAb的中位数高于G等位基因型患者(P<0.02);CTLA?4基因启动子?318位点CC基因型患者其TPOAb中位数高于T 等位基因患者(P<0.02)。这提示，CTLA?4基因多态性影响了TPOAb和TgAb的滴度水平的改变有相关性。故Bijay等[20]认为：CTLA ?4与GD的相关性主要表现在与 GD的症状严重性,合并眼病与否以及GD的复发预后有关。此外CTLA-4还与G D合并其它的内分泌腺体自身免疫性疾病有关(如1型糖尿病)。3 展望
阻断 CTLA-4/B7途径可促进T细胞活化，提高机体抗肿瘤和抗感染能力,因此可利用CTLA?4治疗自身免疫病、过敏性疾病、感染、肿瘤以及防止移植排斥反应。如使用免疫基因治疗可将融合蛋白CTLA?4Ig阻断协同刺激信号途径以选择性抑制T细胞活化阶段，这有可能减少GD等自身免疫性疾病的发病风险。越来越多的研究表明： CTLA?4基因的多态性与Graves病存有相关性，但个别研究报道无相关性存在，我们认为无相关性的原因很可能与地区人群组成有关，可能是由于抽样所致。同时，对GD发病的确切机制以及如何利用CTLA?4的负性调节作用来诱导机体产生免疫耐受而控制疾病的发生等则有待进一步研究和探讨。如何发表论文
【参考文献】
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[12] Esteghamati A,Khalilzadeh O, Mobarra Z, et al. Association of CTLA?4 gene polymorphism with Graves'disease and ophthalmopathy in Iranian patients [J]. Eur J Intern Med, 2009, 20(4):424?428.如何发表论文
[13] Kavvoura F K, Akamizu T, Awata T, et al. Cytotoxic T?lymphocyte associated antigen 4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a meta?analysis [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(8):3162?3170.
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