PTEN信号途径与肿瘤相关研究进展
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时间：2011年3月23日 09:51
【摘要】 PTEN是一种抑癌基因表达蛋白，具有双特异性磷酸酶活性，参与多种信号途径的调节。PTEN活性的缺失与人类多种疾病相关，特别是在肿瘤的发生上极为常见。近年来，研究人员对PTEN的研究主要集中在自身的转录调控和不依赖于PIP3激酶的信号途径上。本文就PTEN在信号途径及其与肿瘤相关中的研究进行综述。教育教学论文发表
【关键词】 抑癌基因;PTEN;信号转导;肿瘤;综述文献
抑癌基因PTEN是1997年由三个研究小组对基因蛋白结构特征、基因在肿瘤中的突变及基因调节表达等领域研究中克隆得到的，分别命名为第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(phosphatase and tensin homologue deleted chromatosome 10,PTEN)、多发性进展期癌突变基因(mutation in multiple advanced cancer,MMAC)和由TGF?β调节的、上皮细胞富含的磷酸酶基因(TGF?β regulated and epithelial cell?riched phosphatase 1,Tepl)，现统称PTEN基因[1-3]。细胞的信号转导系统沟通着细胞内外以及细胞之间的联系，控制着细胞内几乎所有的生命活动。信号转导过程的异常发生将会导致机体的调节紊乱，影响细胞生长、分化、代谢等各项功能而造成机体疾病。研究发现，多数参与信号转导系统相关的蛋白是癌基因或抑癌基因的产物，它们的异常表达与某些疾病，特别是肿瘤的发生、发展密切相关。迄今为止，已有大量研究证实：PTEN基因在多条信号通路的负调控中发挥重要作用，影响靶分子及其下游的信号级联反应,调节细胞的多种生理活动。PTEN失活与多种肿瘤关系密切，本文就PTEN相关信号途径及其在肿瘤中的相关研究作一综述。
1 PTEN信号通路及调节
PTEN作为一种重要的抑癌基因表达蛋白，参与PTEN/PI3K/AKT、PTEN/FAK/P130cas、PTEN/ERK、p53 /MDM2和FRAP/mTOR等多条信号途径的调控。PTEN参与的这些信号途径在协调细胞周期进展、抑制癌细胞增值和转移、控制细胞黏附及细胞凋亡等方面发挥着重要作用。
1.1 PTEN/PI3K/AKT信号途径
磷脂酰肌醇?3激酶(PI3K)/丝?苏氨酸激酶(AKT)信号途径在细胞增殖和转移、细胞周期调控及肿瘤血管生成等方面具有重要作用[4]。该通路受抑癌基因PTEN的调节，在携带野生型PTEN的静止期细胞中，PTEN通过其脂质磷酸酶活性，逆转PI3K的磷酸化作用，将磷脂酰肌醇?3磷酸 (PIP3)的磷酸基团移除，使之还原成磷脂酰肌醇?2磷酸(PIP2)，维持胞内低PIP3水平，从而抑制PI3K/AKT信号途径[5]。Ahn等 [6]发现泛素连接酶Nedd4(neural precursor cell expressed, developmentally down?regulated gene 4)抑制PTEN诱导的细胞凋亡的发生，反过来，PTEN又可通过PI3K/AKT途径调节Nedd4的表达水平。Park等[7]在非小细胞肺癌细胞中证实：PTEN可以通过PI3K/PKB/p21/CDK1途径调节AKT活性和诱导P21表达，促进细胞死亡和导致G2/M期过渡阻滞。 Nemenoff等[8]利用一个剔除PTEN基因的模型对PI3K/AKT信号途径的研究表明，PTEN可以作为病理性血管重构的抑制靶点。Chen等 [9]在对肝癌的研究中发现，PTEN通过PTEN/PI3K/AKT信号途径上调MMP?9表达，并参与肝癌细胞的侵袭和转移。
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1.2 PTEN/FAK/P130cas信号途径
局灶黏附激酶(FAK)属于非受体蛋白酪氨酸激酶，是整合素介导信号途径中的重要分子，是细胞内多条信号途径的交汇点。目前认为FAK的主要功能是控制细胞的黏附、运动和存活。FAKTyr397是PTEN与其直接作用的关键部位，PTEN可通过负向调控黏附过程和直接去磷酸化降低FAK及其下游P130cas酪氨酸磷酸化水平，从而降低肿瘤的黏附能力[10]。PTEN也可以通过FAK去磷酸化来抑制P13K的活性，从而抑制PI3K/AKT 通路，调节肿瘤细胞的侵袭和转移能力[11]。
1.3 PTEN/ERK信号途径
细胞外信号调节激酶(ERK)是一种丝裂原活化蛋白，其参与的信号途径是目前研究比较透彻的丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号途径之一。 ERK信号途径在细胞转化和调控中起重要作用，抑制ERK信号途径，可以抑制细胞的生长、增殖和分化。PTEN能够有选择性地抑制ERK激活，从而对 ERK信号途径起负调节作用[12]。早期研究表明，PTEN能直接作用于SH2包含蛋白(SH2 containing protein，Shc)而使其去磷酸化，Shc的去磷酸化阻滞了Grb相关结合蛋白(Gab)的招募以及Gab与Shc的结合，从而终止了其下游ERK 信号的传导[13]。另外，PTEN还可以调节胰岛素受体?1(IRS?1)的磷酸化水平，影响IRS?1/Grb2/SOS复合物的形成，下调MAPK 的磷酸化，从而下调细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表达，阻滞细胞周期进展和抑制细胞分化[14]。
1.4 其它途径
原癌蛋白MDM2(murine double minute gene 2,MDM2)是PTEN/PI3K/AKT的下游分子，被AKT磷酸化后，由细胞质进入细胞核，与p53相互作用，抑制p53的转录激活[15]。 PTEN通过抑制AKT，从而使MDM2在细胞质中降解，促进p53的转录活化[16];同时p53与PTEN基因启动子的结合位点结合，调节PTEN基因的转录[17]。P53/MDM2/PTEN形成相互作用网络，协调相互间的功能。哺乳动物雷帕霉素靶细胞分子(mammalian target of rapamycin,m TOR)是G1期细胞周期蛋白合成的重要调节分子。mTOR抑制物CCI?779和PTEN均能抑制FRAP(FKBP rapamycin associated protein)/mTOR信号通路，影响核因子κB(Nuclear factor kappa B, NF?κB)/抑制因子κB(Inhibitor?κB,I?κB)信号途径的转导[18]。Chow等[19?20]在散发性胰腺癌中发现，TGF?β 下调PTEN表达受蛋白激酶C?α(Protein Kinase C?α,PKC?α)的介导，TGF?β/PKC?α/PTEN级联途径可能是胰腺癌细胞增值和转移的关键途径。
2 PTEN与肿瘤
PTEN的缺失表达与多种疾病发生相关，特别是在肿瘤的发生上。在PTEN失活的肿瘤细胞中，其对肿瘤细胞的负调控作用受到抑制，从而促进肿瘤细胞生长增殖和浸润转移等。PTEN基因异常存在于胶质母细胞瘤、子宫内膜癌和前列腺癌等多种肿瘤中。早在1997年Li等[1]在对多种肿瘤进行 PTEN基因突变检测时发现，胶质母细胞株中PTEN基因突变率约占30%，而在前列腺癌细胞株中为100%;胶质母细胞原发瘤中PTEN突变率约占 17%，而移植瘤中约为30%。此外，研究人员在膀胱癌、肾癌中也观察到PTEN基因的相应突变及缺失。
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2.1 PTEN与妇科肿瘤
子宫内膜癌是迄今为止发现的所有癌中PTEN基因突变率最高的一种肿瘤，PTEN基因也是此类肿瘤中发现突变率最高的基因，其突变率为 35%～55%[21]。Amant等[22]采用PCR?SSCP对21例癌肉瘤、21例平滑肌肉瘤及5例子宫内膜间质肉瘤的外显子进行研究发现 PTEN基因突变与内膜样癌型的子宫癌肉瘤发生有关，与子宫平滑肌肉瘤几乎无关。抑癌基因PTEN突变是卵巢癌发生的早期事件已经获得了广泛的共识 [23]。Lee等[24]对160例宫颈癌患者进行PTEN表达检测时发现，宫颈癌的发生发展伴随有PTEN表达的缺失，从正常的宫颈上皮组织到宫颈鳞癌组织，PTEN的表达缺失逐渐增加，认为PTEN表达的缺失也是宫颈癌发生的一个早期事件。
2.2 PTEN与泌尿系统肿瘤
国内外相关研究发现，人类前列腺癌、肾癌、膀胱癌等泌尿系肿瘤中PTEN基因存在着不同程度的甲基化失活、等位基因缺失和基因突变。 Cairns等[25]对80例前列腺癌患者进行PTEN基因丢失分析时，发现有32%(23例)患者在染色体10q23部位发生杂合子丢失(loss of heterozygosity，LOH)，并且PTEN基因丢失率随肿瘤的分期、分级增加而相应增加，这种失活也与前列腺癌的发生相关。Brenner等 [26]对肾癌中PTEN表达进行研究，发现肾细胞癌近端小管细胞PTEN的表达量比正常组织平均减少10%，但在高分化与低分化肿瘤中表达程度几乎一致。近端小管上皮细胞是肾细胞癌的祖细胞，说明PTEN表达的减少可作为早期肾细胞癌变的重要标志物。膀胱癌是泌尿科最常见的恶性肿瘤之一，Aveyard等[27]研究表明PTEN基因在膀胱癌中的缺失或失活与膀胱癌的级别关系密切。
2.3 PTEN与消化道肿瘤
Chang等[28]应用免疫组织化学法检测了62例食管鳞癌组织中PTEN的表达水平，结果显示，伴随食管壁浸润程度的增加，PTEN表达下调，肿瘤TNM分期、分化程度与PTEN表达呈负相关。最近Hildebrandt等[29]在对食管癌患者的研究中发现，其患者化学放射疗法的临床结果与PTEN基因的遗传突变密切相关，同时提出可以通过检测患者的PTEN基因的遗传突变状况来选择最佳的化学放射疗法。PTEN缺失表达常在胃癌组织中发生，Tamura等[30]认为胃癌PTEN基因失活的一个主要原因是启动子异常甲基化，并且在高分化胃癌中的检出率明显高于低分化胃癌。Wang等 [31]对56例肝癌标本和6个肝癌细胞系的PTEN表达进行了检测，结果显示，56例肝癌标本中24例标本有PTEN表达，32例癌旁肝组织中PTEN 表达阳性，6个肝癌细胞系中有3个PTEN低表达，这些资料表明PTEN基因的失活或表达产物的失活与肝细胞癌的发生发展密切相关。Huang等[32] 应用免疫组织化学法检测正常大肠粘膜、癌旁单纯增生上皮、增生性息肉、腺瘤型息肉及癌组织中PTEN的表达，显示大肠癌的发生、浸润及淋巴结转移与 PTEN表达下调有关，PTEN可作为判断大肠癌恶性程度及侵袭转移的有效指标。
2.4 PTEN与其他肿瘤
早期Sano等[33]对神经胶质母细胞瘤和低分化神经胶质瘤的PTEN表达产物进行统计学分析,发现两者存有显著性差异，并且用免疫染色法进一步确认，在约2/3的神经胶质母细胞瘤内无PTEN的表达。Depowski等[34]用免疫组化法检测151例乳腺癌时发现，48%PTEN低表达，并且PTEN的表达与患者年龄、病理类型、ER表达、腋窝淋巴结转移等密切相关，指出PTEN在乳腺癌的表达下降可能是一个独立的预后标记。 Abdel?Rahman等[35]对75例眼色素层的黑色素瘤的研究发现，16.0%(12/75)PTEN表达缺乏，42.7%(32/75)表达下降，38.2%(31/75)表达正常，说明PTEN在恶性黑色素瘤中的表达异常。Xu等[36]研究发现，鼻咽癌中PTEN的缺失率为47.8%，明显高于正常组(13.3%)，说明PTEN的失活或降低与鼻咽癌发生及临床分期有关，是鼻咽癌发生发展的早期事件。
3 展望
PTEN作为一种肿瘤抑制基因，在细胞中参与多种信号通路的调控。随着研究的深入，目前对它的研究也越来越趋向于其对肿瘤细胞的影响。无论是在体外构建PTEN基因表达载体，还是试图从体内解决对该基因的束缚，研究者都在努力将其开发成一种新的有效的基因药物。我们课题也在这方面作了相关研究，特别是PTEN在乳腺癌的治疗上。另外，PTEN与肿瘤化疗的联合作用也越发受到广大研究人员的青睐。随着对PTEN作用机制的深入研究，特别是对其上下游调节分子的鉴定，将使PTEN在肿瘤治疗中的应用更加明晰。
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【参考文献】
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1 PTEN信号通路及调节
PTEN作为一种重要的抑癌基因表达蛋白，参与PTEN/PI3K/AKT、PTEN/FAK/P130cas、PTEN/ERK、p53 /MDM2和FRAP/mTOR等多条信号途径的调控。PTEN参与的这些信号途径在协调细胞周期进展、抑制癌细胞增值和转移、控制细胞黏附及细胞凋亡等方面发挥着重要作用。
1.1 PTEN/PI3K/AKT信号途径
磷脂酰肌醇?3激酶(PI3K)/丝?苏氨酸激酶(AKT)信号途径在细胞增殖和转移、细胞周期调控及肿瘤血管生成等方面具有重要作用[4]。该通路受抑癌基因PTEN的调节，在携带野生型PTEN的静止期细胞中，PTEN通过其脂质磷酸酶活性，逆转PI3K的磷酸化作用，将磷脂酰肌醇?3磷酸 (PIP3)的磷酸基团移除，使之还原成磷脂酰肌醇?2磷酸(PIP2)，维持胞内低PIP3水平，从而抑制PI3K/AKT信号途径[5]。Ahn等 [6]发现泛素连接酶Nedd4(neural precursor cell expressed, developmentally down?regulated gene 4)抑制PTEN诱导的细胞凋亡的发生，反过来，PTEN又可通过PI3K/AKT途径调节Nedd4的表达水平。Park等[7]在非小细胞肺癌细胞中证实：PTEN可以通过PI3K/PKB/p21/CDK1途径调节AKT活性和诱导P21表达，促进细胞死亡和导致G2/M期过渡阻滞。 Nemenoff等[8]利用一个剔除PTEN基因的模型对PI3K/AKT信号途径的研究表明，PTEN可以作为病理性血管重构的抑制靶点。Chen等 [9]在对肝癌的研究中发现，PTEN通过PTEN/PI3K/AKT信号途径上调MMP?9表达，并参与肝癌细胞的侵袭和转移。
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1.2 PTEN/FAK/P130cas信号途径
局灶黏附激酶(FAK)属于非受体蛋白酪氨酸激酶，是整合素介导信号途径中的重要分子，是细胞内多条信号途径的交汇点。目前认为FAK的主要功能是控制细胞的黏附、运动和存活。FAKTyr397是PTEN与其直接作用的关键部位，PTEN可通过负向调控黏附过程和直接去磷酸化降低FAK及其下游P130cas酪氨酸磷酸化水平，从而降低肿瘤的黏附能力[10]。PTEN也可以通过FAK去磷酸化来抑制P13K的活性，从而抑制PI3K/AKT 通路，调节肿瘤细胞的侵袭和转移能力[11]。
1.3 PTEN/ERK信号途径
细胞外信号调节激酶(ERK)是一种丝裂原活化蛋白，其参与的信号途径是目前研究比较透彻的丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号途径之一。 ERK信号途径在细胞转化和调控中起重要作用，抑制ERK信号途径，可以抑制细胞的生长、增殖和分化。PTEN能够有选择性地抑制ERK激活，从而对 ERK信号途径起负调节作用[12]。早期研究表明，PTEN能直接作用于SH2包含蛋白(SH2 containing protein，Shc)而使其去磷酸化，Shc的去磷酸化阻滞了Grb相关结合蛋白(Gab)的招募以及Gab与Shc的结合，从而终止了其下游ERK 信号的传导[13]。另外，PTEN还可以调节胰岛素受体?1(IRS?1)的磷酸化水平，影响IRS?1/Grb2/SOS复合物的形成，下调MAPK 的磷酸化，从而下调细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表达，阻滞细胞周期进展和抑制细胞分化[14]。
1.4 其它途径
原癌蛋白MDM2(murine double minute gene 2,MDM2)是PTEN/PI3K/AKT的下游分子，被AKT磷酸化后，由细胞质进入细胞核，与p53相互作用，抑制p53的转录激活[15]。 PTEN通过抑制AKT，从而使MDM2在细胞质中降解，促进p53的转录活化[16];同时p53与PTEN基因启动子的结合位点结合，调节PTEN基因的转录[17]。P53/MDM2/PTEN形成相互作用网络，协调相互间的功能。哺乳动物雷帕霉素靶细胞分子(mammalian target of rapamycin,m TOR)是G1期细胞周期蛋白合成的重要调节分子。mTOR抑制物CCI?779和PTEN均能抑制FRAP(FKBP rapamycin associated protein)/mTOR信号通路，影响核因子κB(Nuclear factor kappa B, NF?κB)/抑制因子κB(Inhibitor?κB,I?κB)信号途径的转导[18]。Chow等[19?20]在散发性胰腺癌中发现，TGF?β 下调PTEN表达受蛋白激酶C?α(Protein Kinase C?α,PKC?α)的介导，TGF?β/PKC?α/PTEN级联途径可能是胰腺癌细胞增值和转移的关键途径。
2 PTEN与肿瘤
PTEN的缺失表达与多种疾病发生相关，特别是在肿瘤的发生上。在PTEN失活的肿瘤细胞中，其对肿瘤细胞的负调控作用受到抑制，从而促进肿瘤细胞生长增殖和浸润转移等。PTEN基因异常存在于胶质母细胞瘤、子宫内膜癌和前列腺癌等多种肿瘤中。早在1997年Li等[1]在对多种肿瘤进行 PTEN基因突变检测时发现，胶质母细胞株中PTEN基因突变率约占30%，而在前列腺癌细胞株中为100%;胶质母细胞原发瘤中PTEN突变率约占 17%，而移植瘤中约为30%。此外，研究人员在膀胱癌、肾癌中也观察到PTEN基因的相应突变及缺失。
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2.1 PTEN与妇科肿瘤
子宫内膜癌是迄今为止发现的所有癌中PTEN基因突变率最高的一种肿瘤，PTEN基因也是此类肿瘤中发现突变率最高的基因，其突变率为 35%～55%[21]。Amant等[22]采用PCR?SSCP对21例癌肉瘤、21例平滑肌肉瘤及5例子宫内膜间质肉瘤的外显子进行研究发现 PTEN基因突变与内膜样癌型的子宫癌肉瘤发生有关，与子宫平滑肌肉瘤几乎无关。抑癌基因PTEN突变是卵巢癌发生的早期事件已经获得了广泛的共识 [23]。Lee等[24]对160例宫颈癌患者进行PTEN表达检测时发现，宫颈癌的发生发展伴随有PTEN表达的缺失，从正常的宫颈上皮组织到宫颈鳞癌组织，PTEN的表达缺失逐渐增加，认为PTEN表达的缺失也是宫颈癌发生的一个早期事件。
2.2 PTEN与泌尿系统肿瘤
国内外相关研究发现，人类前列腺癌、肾癌、膀胱癌等泌尿系肿瘤中PTEN基因存在着不同程度的甲基化失活、等位基因缺失和基因突变。 Cairns等[25]对80例前列腺癌患者进行PTEN基因丢失分析时，发现有32%(23例)患者在染色体10q23部位发生杂合子丢失(loss of heterozygosity，LOH)，并且PTEN基因丢失率随肿瘤的分期、分级增加而相应增加，这种失活也与前列腺癌的发生相关。Brenner等 [26]对肾癌中PTEN表达进行研究，发现肾细胞癌近端小管细胞PTEN的表达量比正常组织平均减少10%，但在高分化与低分化肿瘤中表达程度几乎一致。近端小管上皮细胞是肾细胞癌的祖细胞，说明PTEN表达的减少可作为早期肾细胞癌变的重要标志物。膀胱癌是泌尿科最常见的恶性肿瘤之一，Aveyard等[27]研究表明PTEN基因在膀胱癌中的缺失或失活与膀胱癌的级别关系密切。
2.3 PTEN与消化道肿瘤
Chang等[28]应用免疫组织化学法检测了62例食管鳞癌组织中PTEN的表达水平，结果显示，伴随食管壁浸润程度的增加，PTEN表达下调，肿瘤TNM分期、分化程度与PTEN表达呈负相关。最近Hildebrandt等[29]在对食管癌患者的研究中发现，其患者化学放射疗法的临床结果与PTEN基因的遗传突变密切相关，同时提出可以通过检测患者的PTEN基因的遗传突变状况来选择最佳的化学放射疗法。PTEN缺失表达常在胃癌组织中发生，Tamura等[30]认为胃癌PTEN基因失活的一个主要原因是启动子异常甲基化，并且在高分化胃癌中的检出率明显高于低分化胃癌。Wang等 [31]对56例肝癌标本和6个肝癌细胞系的PTEN表达进行了检测，结果显示，56例肝癌标本中24例标本有PTEN表达，32例癌旁肝组织中PTEN 表达阳性，6个肝癌细胞系中有3个PTEN低表达，这些资料表明PTEN基因的失活或表达产物的失活与肝细胞癌的发生发展密切相关。Huang等[32] 应用免疫组织化学法检测正常大肠粘膜、癌旁单纯增生上皮、增生性息肉、腺瘤型息肉及癌组织中PTEN的表达，显示大肠癌的发生、浸润及淋巴结转移与 PTEN表达下调有关，PTEN可作为判断大肠癌恶性程度及侵袭转移的有效指标。
2.4 PTEN与其他肿瘤
早期Sano等[33]对神经胶质母细胞瘤和低分化神经胶质瘤的PTEN表达产物进行统计学分析,发现两者存有显著性差异，并且用免疫染色法进一步确认，在约2/3的神经胶质母细胞瘤内无PTEN的表达。Depowski等[34]用免疫组化法检测151例乳腺癌时发现，48%PTEN低表达，并且PTEN的表达与患者年龄、病理类型、ER表达、腋窝淋巴结转移等密切相关，指出PTEN在乳腺癌的表达下降可能是一个独立的预后标记。 Abdel?Rahman等[35]对75例眼色素层的黑色素瘤的研究发现，16.0%(12/75)PTEN表达缺乏，42.7%(32/75)表达下降，38.2%(31/75)表达正常，说明PTEN在恶性黑色素瘤中的表达异常。Xu等[36]研究发现，鼻咽癌中PTEN的缺失率为47.8%，明显高于正常组(13.3%)，说明PTEN的失活或降低与鼻咽癌发生及临床分期有关，是鼻咽癌发生发展的早期事件。
3 展望
PTEN作为一种肿瘤抑制基因，在细胞中参与多种信号通路的调控。随着研究的深入，目前对它的研究也越来越趋向于其对肿瘤细胞的影响。无论是在体外构建PTEN基因表达载体，还是试图从体内解决对该基因的束缚，研究者都在努力将其开发成一种新的有效的基因药物。我们课题也在这方面作了相关研究，特别是PTEN在乳腺癌的治疗上。另外，PTEN与肿瘤化疗的联合作用也越发受到广大研究人员的青睐。随着对PTEN作用机制的深入研究，特别是对其上下游调节分子的鉴定，将使PTEN在肿瘤治疗中的应用更加明晰。
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