析因设计-效应面法优化党参饮片炮制工艺
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发布者：宋英,周小初,王冰,宋崎,樊敏伟
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时间：2011年5月09日 09:46
【摘要】 目的 以析因设计-效应面法优化党参饮片的炮制工艺。方法 按照设计的炮制工艺进行优化,同时参照药典法测定党参饮片中的浸出物和水分。党参片以干燥温度(℃)与干燥时间(h)两因素为自变量,麸炒党参以炒制温度(℃)与炒制时间(min)两因素为自变量,以各自的水分和浸出物的综合“归一值”(OD值)为因变量,分别进行多元线性回归和二项式方程拟合,用效应面法预测最佳工艺。结果 两者的二项式方程拟合度均较好,预测性均较好,其中党参片的复相关系数r2＝0.976 4,麸炒党参的复相关系数r2＝0.987 9。优化出的最佳炮制工艺：党参饮片为干燥温度80 ℃和干燥时间2 h；麸炒党参为炒制温度250 ℃和炒制时间1 min。结论 采用析因设计-效应面法能从三维图直观地分析出自变量对因变量的影响,从而更方便地优选出党参饮片的炮制工艺。
学术论文发表
【关键词】 党参；析因设计；效应面法；炮制工艺
Key words：Codonopsis pilozula；factorial design；response surface methodology；processing method
党参为桔梗科植物党参Codonopsis pilozula(Franch.) Nannf.的干燥根,秋季采挖,具有补中益气、健脾益肺的功效,用于治疗脾肺虚弱、虚喘咳嗽、内热、消渴等。临床上主要用其炮制品,《中华人民共和国药典》(一部)[1]炮制方法为：除去杂质,洗净,润透,切厚片,干燥。但其不同的炮制工艺对炮制品的质量缺乏系统的文献报道,尤其是炮制品质量的优劣差异,因此,在实际应用中优化得到一种既能保证党参饮片质量,又具备操作简单、成本低等优点的炮制工艺十分必要。本试验采用析因设计-效应面优化法对党参和麸炒党参的炮制工艺进行优化,测试了10批党参和麸炒党参的水分与浸出物,结果表明,优化出的炮制工艺稳定可靠。
1 仪器与试药
烘箱WTB binder；电子天平：Sartorius BS 224S。试验
用党参药材均购自甘肃陇西、甘谷、定西,陕西及四川南平地区。乙醇,分析纯。
2 试验方法
2.1 党参炮制工艺
党参片：除去杂质,洗净,闷透,切厚片,干燥。麸炒党参：先将锅烧热,再将麦麸均匀撒入锅中,至起烟时加入党参片,迅速翻动,炒至药物表面色变深时取出,筛去麦麸,放凉,包装(党参片每100 kg用麦麸10 kg)。
2.2 不同产地党参药材的浸出物和水分检查
学术论文发表
分别对不同产地的党参药材按2005版《中华人民共和国药典》(一部)党参[1]项下方法测定浸出物,按附录ⅨH检查水分(见表1)。结果陕西党参药材浸出物最低,不合格；甘肃陇西的浸出物结果最高,故试验用原料选择甘肃陇西药材。表1 不同产地党参药材的浸出物和水分检查结果（略）
2.3 党参片干燥工艺考察
净选与切制：取检验合格的党参药材,挑去杂质,除去芦头,用符合国家标准的水洗去砂等不洁之物,并用清水冲至水无明显混浊,略闷透,切2～4 mm厚片[《中华人民共和国药典》2005年版(一部)附录ⅡD]。选择干燥温度及干燥时间为考察因素进行党参片干燥工艺考察,因素水平见表2。表2 党参片干燥工艺因素水平表（略）
2.4 麸炒党参工艺考察
选择炒制温度与炒制时间为考察因素。因素水平见表3。表3 麸炒党参工艺因素水平表（略）
3 试验结果
3.1 党参片干燥工艺试验结果
按析因设计方案进行试验[2],以水分及浸出物为指标[(检测方法按2005年版《中华人民共和国药典》(一部)附录ⅨH、ⅩA测定)],计算综合“归一值”(OD值)。
OD值(Overall Desirability总评“归一值”)的计算[3]：①对于越小越好的效应：dmin＝(ymax－yi)/(ymax－ymin)；②对于越大越好的效应：dmax＝(yi－ymin)/(ymax-ymin)；③OD＝(d1,d2,…)1/n。结果见表4。表4 党参片干燥工艺试验结果及效应值（略）
模型拟合：根据试验结果,应用SAS软件,以评价指标(因变量)对各因素(自变量)进行多元线性回归和非线性回归,非线性回归用二项式拟合,二项式拟合方程为：OD＝B0＋B1·X1＋B2·X2＋B3·X1·X1＋B4·X2·X2＋B5·X1·X2。
多元线性回归以复相关系数r2和P值法判断模型优劣。本例中多元线性回归方程OD＝0.387 711＋0.001 927X1－0.039 783X2(r2＝0.141 1),复相关系数很低,P>0.2,因此未通过检验。所以用二项式进行非线性拟合。拟合后二项式系数结果见表5。二项式拟合方程为：OD＝-6.925 58＋0.123 013X1＋3.225 150X2－0.000 398X1X1－0.244 68X2X2－0.032 66X1X2,复相关系数r2＝0.976 4,相对于线性回归大有提高。本实验以此方程作为分析及预测的模型,因为简化后复相关系数r2只有0.538 2,所以未将模型进行进一步简化。以总评归一值为因变量,相对于干燥温度(℃)和干燥时间(h)两自变量的效应面三维图见图1。表5 党参片干燥工艺OD值对非线性估计二项式各系数值（略）
由图1综合考虑判断,在试验范围内确定OD值最优的各因素最佳取值点为：选择干燥温度80 ℃和干燥时间2 h对总评“归一值”较好。
3.2 麸炒党参工艺试验结果
按析因设计方案进行试验[2],以水分及浸出物为指标[(检测方法按2005年版《中华人民共和国药典》(一部)附录ⅨH、ⅩA测定)],计算综合“归一值”(OD值)。结果见表6。学术论文发表
模型拟合：根据试验结果,应用SAS软件,以评价指标(因变量)对各因素(自变量)进行多元线性回归和非线性回归,非线性回归用二项式拟合。二项式拟合方程为：OD＝B0＋B1·X1＋B2·X2＋B3·X1·X1＋B4·X2·X2＋B5·X1·X2 。
多元线性回归以复相关系数r2和P值法判断模型优劣。本例中多元线性回归方程OD＝0.508 089－0.001 206X1＋0.208 133X2(r2＝0.320 8),复相关系数也很低,P>0.1,因此未通过检验。同样,用二项式进行非线性拟合。拟合后二项式系数结果见表7。优化方程式为：OD＝-4.912 36＋0.019 835X1＋6.568 07X2－0.000 02X1X1－2.091 5X2X2－0.008 71X1X2,复相关系数r2＝0.992 4,相对于线性回归大有提高。为了方便计算,本例将方程进行简化,简化后复相关系数r2＝0.987 9,r2值降低幅度不大,表明删除B3项后未对模型造成较大影响,简化方程仍然具有较高的可信度,结果见表8。以总评归一值为因变量,相对于炒制温度(℃)和炒制时间(h)两自变量的效应面三维图见图2。由图2综合考虑判断,在试验范围内确定OD值最优的各因素最佳取值点为：选择炒制温度250 ℃为和炒制时间1 min时对总评“归一值”较好。表6 麸炒党参工艺试验结果及效应值（略）表7 麸炒党参工艺OD值对非线性估计二项式各系数值（略）表8 简化处理后二项式各系数值（略）
4 含量限度的制定
(见表9)表9 10批党参片、麸炒党参样品测定结果（略）
照上述优选的党参片干燥工艺和麸炒党参炮制工艺,共加工10批样品,并参照药典法测定水分、浸出物、总灰分、酸不溶性灰分。根据测定结果,党参、麸炒党参暂定水分均不得过12.0%,总灰分均不得过5.0%,酸不溶性灰分均不得过0.7%；杂质因很少检出,故不收载。浸出物暂定不得少于55%。
5 讨论
表5和表7试验结果显示,党参片和麸炒党参的OD值与党参片的干燥温度和干燥时间以及麸炒党参的炮制温度和炮制时间均显著相关。综合指标OD值[4]的引入,可方便地将具有不同考察范围的指标转变成一个数值,可预测出最优炮制工艺的各个因素取值范围。通常情况下,各因素对效应的影响并非呈线性关系,本试验通过多元线性回归得到的复相关系数r2较差,精度不够,预测性差,证实了对不存在线性关系的变量之间需要用二项式方程来拟合,结果得到的复相关系数r2较高,从而保证了试验结果的可信度。
本试验用党参样品基本符合2005年版《中华人民共和国药典》(一部)要求。因党参产地及自然条件的差异,其药材粗细悬殊较大,切制厚片的直径大约0.3～1.2 cm之间,10批样品基本符合要求。炒党参,形状同党参,经加麦麸炒制加热,表面色泽变深,呈黄棕色,并带香气,10批样品性状基本一致。
学术论文发表
【参考文献】
[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[S].北京：化学工业出版社,2005.199.
[2] Que L, Wu W, Cheng X, et al. Evaluation of disintegrating time of rapidly disintegrating tablets by a paddle method[J]. Pharm Dev Technol,2006,11(3)：295－301.
[3] 吴 伟,崔光华,陆 彬.实验设计中多指标的优化：析因设计和总评“归一值”的应用[J].中国药学杂志,2000,35(8)：530－533.
[4] Lu B, Wu W. Optimization of preparation of dexamethasone acetate- loaded poly (D,l-lactide) microspheres by central composite design[J]. Acta Pharm Sin (in Chinese),1999,34(5)：387－391.
学术论文发表
【关键词】 党参；析因设计；效应面法；炮制工艺
Key words：Codonopsis pilozula；factorial design；response surface methodology；processing method
党参为桔梗科植物党参Codonopsis pilozula(Franch.) Nannf.的干燥根,秋季采挖,具有补中益气、健脾益肺的功效,用于治疗脾肺虚弱、虚喘咳嗽、内热、消渴等。临床上主要用其炮制品,《中华人民共和国药典》(一部)[1]炮制方法为：除去杂质,洗净,润透,切厚片,干燥。但其不同的炮制工艺对炮制品的质量缺乏系统的文献报道,尤其是炮制品质量的优劣差异,因此,在实际应用中优化得到一种既能保证党参饮片质量,又具备操作简单、成本低等优点的炮制工艺十分必要。本试验采用析因设计-效应面优化法对党参和麸炒党参的炮制工艺进行优化,测试了10批党参和麸炒党参的水分与浸出物,结果表明,优化出的炮制工艺稳定可靠。
1 仪器与试药
烘箱WTB binder；电子天平：Sartorius BS 224S。试验
用党参药材均购自甘肃陇西、甘谷、定西,陕西及四川南平地区。乙醇,分析纯。
2 试验方法
2.1 党参炮制工艺
党参片：除去杂质,洗净,闷透,切厚片,干燥。麸炒党参：先将锅烧热,再将麦麸均匀撒入锅中,至起烟时加入党参片,迅速翻动,炒至药物表面色变深时取出,筛去麦麸,放凉,包装(党参片每100 kg用麦麸10 kg)。
2.2 不同产地党参药材的浸出物和水分检查
学术论文发表
分别对不同产地的党参药材按2005版《中华人民共和国药典》(一部)党参[1]项下方法测定浸出物,按附录ⅨH检查水分(见表1)。结果陕西党参药材浸出物最低,不合格；甘肃陇西的浸出物结果最高,故试验用原料选择甘肃陇西药材。表1 不同产地党参药材的浸出物和水分检查结果（略）
2.3 党参片干燥工艺考察
净选与切制：取检验合格的党参药材,挑去杂质,除去芦头,用符合国家标准的水洗去砂等不洁之物,并用清水冲至水无明显混浊,略闷透,切2～4 mm厚片[《中华人民共和国药典》2005年版(一部)附录ⅡD]。选择干燥温度及干燥时间为考察因素进行党参片干燥工艺考察,因素水平见表2。表2 党参片干燥工艺因素水平表（略）
2.4 麸炒党参工艺考察
选择炒制温度与炒制时间为考察因素。因素水平见表3。表3 麸炒党参工艺因素水平表（略）
3 试验结果
3.1 党参片干燥工艺试验结果
按析因设计方案进行试验[2],以水分及浸出物为指标[(检测方法按2005年版《中华人民共和国药典》(一部)附录ⅨH、ⅩA测定)],计算综合“归一值”(OD值)。
OD值(Overall Desirability总评“归一值”)的计算[3]：①对于越小越好的效应：dmin＝(ymax－yi)/(ymax－ymin)；②对于越大越好的效应：dmax＝(yi－ymin)/(ymax-ymin)；③OD＝(d1,d2,…)1/n。结果见表4。表4 党参片干燥工艺试验结果及效应值（略）
模型拟合：根据试验结果,应用SAS软件,以评价指标(因变量)对各因素(自变量)进行多元线性回归和非线性回归,非线性回归用二项式拟合,二项式拟合方程为：OD＝B0＋B1·X1＋B2·X2＋B3·X1·X1＋B4·X2·X2＋B5·X1·X2。
多元线性回归以复相关系数r2和P值法判断模型优劣。本例中多元线性回归方程OD＝0.387 711＋0.001 927X1－0.039 783X2(r2＝0.141 1),复相关系数很低,P>0.2,因此未通过检验。所以用二项式进行非线性拟合。拟合后二项式系数结果见表5。二项式拟合方程为：OD＝-6.925 58＋0.123 013X1＋3.225 150X2－0.000 398X1X1－0.244 68X2X2－0.032 66X1X2,复相关系数r2＝0.976 4,相对于线性回归大有提高。本实验以此方程作为分析及预测的模型,因为简化后复相关系数r2只有0.538 2,所以未将模型进行进一步简化。以总评归一值为因变量,相对于干燥温度(℃)和干燥时间(h)两自变量的效应面三维图见图1。表5 党参片干燥工艺OD值对非线性估计二项式各系数值（略）
由图1综合考虑判断,在试验范围内确定OD值最优的各因素最佳取值点为：选择干燥温度80 ℃和干燥时间2 h对总评“归一值”较好。
3.2 麸炒党参工艺试验结果
按析因设计方案进行试验[2],以水分及浸出物为指标[(检测方法按2005年版《中华人民共和国药典》(一部)附录ⅨH、ⅩA测定)],计算综合“归一值”(OD值)。结果见表6。学术论文发表
模型拟合：根据试验结果,应用SAS软件,以评价指标(因变量)对各因素(自变量)进行多元线性回归和非线性回归,非线性回归用二项式拟合。二项式拟合方程为：OD＝B0＋B1·X1＋B2·X2＋B3·X1·X1＋B4·X2·X2＋B5·X1·X2 。
多元线性回归以复相关系数r2和P值法判断模型优劣。本例中多元线性回归方程OD＝0.508 089－0.001 206X1＋0.208 133X2(r2＝0.320 8),复相关系数也很低,P>0.1,因此未通过检验。同样,用二项式进行非线性拟合。拟合后二项式系数结果见表7。优化方程式为：OD＝-4.912 36＋0.019 835X1＋6.568 07X2－0.000 02X1X1－2.091 5X2X2－0.008 71X1X2,复相关系数r2＝0.992 4,相对于线性回归大有提高。为了方便计算,本例将方程进行简化,简化后复相关系数r2＝0.987 9,r2值降低幅度不大,表明删除B3项后未对模型造成较大影响,简化方程仍然具有较高的可信度,结果见表8。以总评归一值为因变量,相对于炒制温度(℃)和炒制时间(h)两自变量的效应面三维图见图2。由图2综合考虑判断,在试验范围内确定OD值最优的各因素最佳取值点为：选择炒制温度250 ℃为和炒制时间1 min时对总评“归一值”较好。表6 麸炒党参工艺试验结果及效应值（略）表7 麸炒党参工艺OD值对非线性估计二项式各系数值（略）表8 简化处理后二项式各系数值（略）
4 含量限度的制定
(见表9)表9 10批党参片、麸炒党参样品测定结果（略）
照上述优选的党参片干燥工艺和麸炒党参炮制工艺,共加工10批样品,并参照药典法测定水分、浸出物、总灰分、酸不溶性灰分。根据测定结果,党参、麸炒党参暂定水分均不得过12.0%,总灰分均不得过5.0%,酸不溶性灰分均不得过0.7%；杂质因很少检出,故不收载。浸出物暂定不得少于55%。
5 讨论
表5和表7试验结果显示,党参片和麸炒党参的OD值与党参片的干燥温度和干燥时间以及麸炒党参的炮制温度和炮制时间均显著相关。综合指标OD值[4]的引入,可方便地将具有不同考察范围的指标转变成一个数值,可预测出最优炮制工艺的各个因素取值范围。通常情况下,各因素对效应的影响并非呈线性关系,本试验通过多元线性回归得到的复相关系数r2较差,精度不够,预测性差,证实了对不存在线性关系的变量之间需要用二项式方程来拟合,结果得到的复相关系数r2较高,从而保证了试验结果的可信度。
本试验用党参样品基本符合2005年版《中华人民共和国药典》(一部)要求。因党参产地及自然条件的差异,其药材粗细悬殊较大,切制厚片的直径大约0.3～1.2 cm之间,10批样品基本符合要求。炒党参,形状同党参,经加麦麸炒制加热,表面色泽变深,呈黄棕色,并带香气,10批样品性状基本一致。
学术论文发表
【参考文献】
[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[S].北京：化学工业出版社,2005.199.
[2] Que L, Wu W, Cheng X, et al. Evaluation of disintegrating time of rapidly disintegrating tablets by a paddle method[J]. Pharm Dev Technol,2006,11(3)：295－301.
[3] 吴 伟,崔光华,陆 彬.实验设计中多指标的优化：析因设计和总评“归一值”的应用[J].中国药学杂志,2000,35(8)：530－533.
[4] Lu B, Wu W. Optimization of preparation of dexamethasone acetate- loaded poly (D,l-lactide) microspheres by central composite design[J]. Acta Pharm Sin (in Chinese),1999,34(5)：387－391.
