2型糖尿病患者血浆Apelin?12水平与高血压、胰岛素抵抗的相关

【摘要】  目的 探讨Apelin?12与高血压、肥胖、胰岛素抵抗、炎症等的相关性。方法 测定31例单纯2型糖尿病、37例2型糖尿病合并高血压患者及25例健康对照者血浆Apelin?12、肿瘤坏死因子α(TNF?α)、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗(IR)指数(HOMA?IR)、体重指数(BMI)、血压等水平并进行各参数之间的相关分析。结果 ①糖尿病合并高血压组血浆Apelin?12水平低于正常对照组和单纯糖尿病组(P<0.05或P<0.01),单纯糖尿病组血浆Apelin?12水平高于正常对照组(P<0.05)。②糖尿病合并高血压组TNF?α水平高于糖尿病组和正常对照组(P<0.05或P<0.01)，糖尿病组TNF?α水平高于正常对照组(P<0.05)③直线相关分析显示，空腹血浆Apelin?12与腰臀比(WHR),FINS，HOMA?IR，甘油三酯(TG),收缩压(SBP)，TNF?α呈负相关,与HDL?C呈正相关。结论 血浆Apelin?12水平在糖尿病组升高，在糖尿病合并高血压组降低，且与肥胖、IR、炎症等相关。推测Apelin?12可能参与了IR、2型糖尿病、高血压等疾病的发生发展。

【关键词】  Apelin?12;TNF?α;2型糖尿病;高血压;胰岛素抵抗

　　【Abstract】 Objective To investigate the relationship between plasma apelin?12 level and hypertension, obesity, insulin resistance(IR), inflammation of type 2 diabetes mellitus(T2DM). Methods 25 healthy subjects of control group, 30 T2DM patients, 38 patients with T2DM and hypertension were selected. The plasma levels of apelin?12, tumor necrosis factor?α(TNF?α), blood fat, glycosylated hemoglobin(HbA1c), fasting plasma glucose, fasting insulin level, IR index(HOMA?IR), body mass index(BMI) and blood pressure were measured in each group. Data were analyzed by variable correlation. Results ① The apelin?12 levels in patients with T2DM and hypertension were significantly lower than that in control and T2DM groups(P<0.05 or P<0.01),the apelin?12 level of patients with T2DM group was higher than that in control group (P<0.05).②TNF?α levels in patients with T2DM and hypertension was significantly higher than that in control and T2DM groups(P<0.05 or P<0.01),TNF?α level of patients with T2DM only was significantly higher than that in control group(P<0.05).③There were negative correlation between the plasma apelin?12 level and WHR, FINS, HOMA?IR, TG, SBP, TNF?α,and positive correlation between it and the HDL?C. WHR, HOMA?IR, TG, TNF?α were equal predicators of plasma apelin?12 level. Conclusions The plasma level of apelin?12 is increased in T2DM group and decreased in T2DM with hypertension group.Apelin?12 is correlated with obesity,IR and inflammation. A speculation can be drew that the apelin?12 may contribute to the development of IR, T2DM and hypertension.

　　【Key words】 Apelin?12;TNF?α;Type 2 diabetes mellitus;Hypertension

　 研究发现，胰岛素抵抗(IR)是高血压、2型糖尿病(T2DM)、脂代谢紊乱等多种疾病的共同发病机制〔1〕。脂肪细胞具有活跃的分泌功能，通过多种途径影响胰岛素效应，参与IR发生〔2〕。心血管活性多肽(Apelin)?12是近年发现的新脂肪细胞因子，主要在小鼠和人脂肪细胞中表达，既受胰岛素调控〔3〕，又可抑制高糖刺激下的胰岛素分泌〔4〕。但它与IR、高血压、炎症、脂代谢紊乱等的关系目前尚不十分清楚。本研究通过测定T2DM合并高血压患者血浆Apelin?12水平，旨在探讨Apelin?12与T2DM、高血压、IR、炎症等的关系。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 选择2007年12月至2008年12月重庆医科大学附属第二医院内分泌病房以及门诊T2DM患者(参照1999年WHO诊断标准)68例，所有受试者受试前3个月未接受降糖、调脂、减肥治疗。排除急、慢性感染以及其他内分泌疾病，肝、肾功能正常。按照1999年WHO高血压诊断标准：收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg，将患者分为单纯T2DM组(31例)和T2DM合并高血压组(37例)，且所有高血压患者病程均在5年以内。同期选择年龄、性别相匹配的正常对照组25例,均为本院健康体检者。

　　1.2 方法 受试对象空腹12～14 h测量身高、体重、腰围(肋骨下缘与髂嵴连线中点水平周径，WC)、臀围(臀部最大周径)。并采集静脉血，测定空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)、肝功、肾功，计算WC/臀围(WHR)，体重指数(BMI)(BMI=体重/身高2)，IR指数(HOMA?IR)〔HOMA?IR=(FPG×FINS)/22.5〕。另取4 ml静脉血，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，3 500 r/min离心10 min,分离血浆，置于-70℃低温冰箱备测血浆Apelin?12和肿瘤坏死因子?α(TNF?α)水平(均采用酶免法，美国凤凰公司药盒)。

　　1.3 统计学分析 数据以x±s表示。非正态分布的资料经自然对数转化后进行分析。组间比较用方差分析和t检验。统计学处理使用SPSS16.0统计软件包进行。

　　2 结 果

　　2.1 三组间一般资料的比较 T2DM合并高血压组BMI、WHR均高于单纯T2DM组和正常对照组，有显著性差异(P<0.01或P<0.05)。单纯T2DM组的BMI、WC、WHR高于正常对照组，差异有显著性(P<0.05)。T2DM合并高血压组WC和WHR高于正常对照组，差异显著(P<0.05，P<0.01)。见表1。表1 三组间一般资料比较与正常对照组比较：1)P<0.05,2)P<0.01;与单纯T2DM组比较：3)P<0.01

　　2.2 三组间临床生化参数的比较 T2DM合并高血压组SBP、DBP、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)高于单纯T2DM组和正常对照组，高密度脂蛋白胆固醇(HDL?C)低于单纯T2DM组和正常对照组，差异有显著性(P<0.05或P<0.01)。见表2。表2 三组间血压、血脂、HbA1c等参数的比较与正常对照组比较：1)P<0.05,2)P<0.01;与单纯T2DM组比较，3)P<0.05,4)P<0.01，下表同

　　2.3 三组间Apelin?12，TNF?α，HOMA?IR等水平的比较 T2DM合并高血压组Apelin?12水平低于单纯T2DM组和对照组，TNF?α、FINS、HOMA?IR高于单纯T2DM组和对照组，差异有显著性(P<0.05或P<0.01)，FPG在两组糖尿病之间无明显差异。单纯T2DM组Apelin?12、TNF?α、FPG、FINS、HOMA?IR高于正常对照组(P<0.05或P<0.01)，见表3。表3 三组间Apelin?12、TNF?α、HOMA?IR等水平的比较(x±s)

　　2.4 Apelin?12与各临床参数间的相关性 线性相关分析显示：空腹血浆Apelin?12与WHR,FINS，HOMA?IR,TG,SBP，TNF?α呈负相关(分别r=-0.288、-0.369、-0.313、-0.373、-0.342、-0.311，均P<0.05),与HDL?C呈正相关(r=0.358，P<0.05)。

　　3 讨 论

　　Apelin是孤独G蛋白偶联受体APJ(APJ由380个氨基酸组成并含有7个螺旋跨膜结构)的天然配体，在机体中分布广泛，在降血压、增强心肌收缩力、调节水盐平衡、促进垂体激素释放以及调节免疫等方面发挥着重要的作用〔5〕。近年来，在IR的肥胖动物模型中发现Apelin?12过度表达，人群研究也显示Apelin?12与IR、高血压、肥胖、T2DM等均有关〔6，7〕。

　WHR和BMI均是反映肥胖的参数，本研究显示WHR、BMI在T2DM合并高血压组明显高于单纯T2DM组和对照组，单纯T2DM患者肥胖程度高于正常对照组。T2DM合并高血压组与单纯T2DM组比较，FINS和HOMA?IR明显增高，进一步提示肥胖引起的IR是T2DM、高血压等疾病的主要危险因素。

　　Boucher等〔3〕发现Apelin?12是一种新的脂肪组织分泌的细胞因子，在db/db,db/+以及野生型小鼠中，脂肪组织Apelin mRNA表达与血浆胰岛素水平呈正相关。本研究观察到单纯T2DM患者血浆Apelin?12水平明显增高，其结果与魏丽等〔6〕报道相一致，而T2DM合并高血压患者，血浆Apelin?12的水平明显降低，其原因可能与以下因素有关：①本研究选取的T2DM合并高血压患者的高血压病程多数在3～5年，IR程度和高胰岛素血症在三组中水平最高，IR造成的继发性高胰岛素血症可能通过增加交感神经活性、细胞内钙储留、抗尿钠排泄、抑制醛固酮生成、促进肾小管重吸收、促进血管平滑肌增殖等机制升高血压，进而对抗Apelin?12的降压作用和反馈性的抑制Apelin?12的生成〔8〕。②高血压过程中，肾素?血管紧张素?醛固酮系统(RAAS)激活会抑制细胞膜表面APJ受体的产生，进而阻断Apelin?12与之结合起到升高血压和减少Apelin?12生成的作用〔9〕 。目前认为Apelin?12可能作为一个重要的保护因子，在IR、T2DM、高血压发生发展的初期代偿性的升高，改善IR。当IR程度较严重的时候，Apelin?12的水平则会失代偿性的下降。Zhong等〔10〕亦发现Apelin?12是一个重要的血管调节因子，可以通过加强Set473?AKT和Ser1177?eNOS的磷酸化过程，改善血管对血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)和乙酰胆碱(Ach)的反应，在T2DM中具有保护作用。

　　本研究发现，在T2DM合并高血压组，Apelin?12水平低于单纯T2DM组和正常对照组，线性相关分析提示SBP与Apelin?12呈负相关。亦有文献〔6〕报道Apelin?12与SBP呈正相关,考虑存在上述差异的原因可能是由于2种研究的入组标准不同,本研究主要选取高血压合并新发T2DM患者,而该文献主要选取肥胖合并T2DM患者。本研究结果亦提示Apelin?12作为一种心血管活性肽参与血压的调节。Tatemoto等〔11〕给大鼠静脉注射Apelin?12后，平均动脉压降低，同时伴有血浆中一氧化氮浓度上升，给予一氧化氮合酶抑制剂后，Apelin?12的降压作用被抑制，提示Apelin?12可能通过一氧化氮信号途径发挥降压作用。有文献报道Apelin?12可以通过调节血管升压素〔12〕，受体的胞吞作用〔13〕，调节肌球蛋白轻链磷酸化〔14〕等途径降低血压。鉴于Apelin?12的降压特点，Apelin/APJ信号系统在高血压的治疗领域具有广阔的前景。

　　近年研究表明除IR和胰岛素分泌缺陷外，炎症反应也参与了T2DM的发生发展，并在介导IR和胰岛素分泌缺陷以及糖脂代谢中起着重要作用。故本研究通过选取炎症标志物之一——TNF?α来进一步探讨炎症与Apelin之间的关系。本研究发现，T2DM合并高血压患者，血浆TNF?α水平较高，且与Apelin?12呈负相关。目前关于Apelin与炎症方面的报道很少，炎症反应是否通过降低体内Apelin的水平从而加快T2DM的发生发展以及降低Apelin水平的具体作用机制等问题，有待进一步探讨和研究。

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