慢性肾脏病患者骨矿物质代谢紊乱的发病机制与治疗的研究进展
【摘要】 慢性肾脏病(CKD)是各种肾脏病于急性阶段未经控制共同转归的一组疾病，慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱(CKD?MBD)是CKD的常见并发症。本文就CKD?MBD的发病机制及治疗方面的研究进展作了综述。
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【关键词】 慢性肾脏病;骨矿物质代谢紊乱;综述文献
慢性肾脏病(CKD)是各种肾脏病于急性阶段未经控制共同转归的一组疾病，发病率高，严重危害人类健康。CKD?MBD是CKD的常见并发症 [1]，包括传统概念中的继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、肾性骨病及异位钙化。CKD?MBD与CKD患者(尤其是维持性血液透析患者)的预后密切相关，进一步明确CKD?MBD的发病机制及如何改进CKD?MBD的治疗方法，是近年来的研究热点之一。本文就CKD?MBD的发病机制及治疗方面的研究进展作一综述。
1 CKD?MBD发病机制
CKD?MBD是指CKD进展过程中肾功能损害导致机体钙磷代谢紊乱有关的一组临床症候群，包括SHPT，血管、软组织钙化，骨转换异常及骨矿物质代谢异常等[1]。CKD?MBD的发病机制从目前研究进展看主要涉及钙磷代谢紊乱、PTH和维生素D分泌异常及成纤维细胞生长因子 23(FGF?23)等。
1.1 钙磷代谢紊乱与SHPT
正常人血浆中的钙磷浓度维持平衡稳定状态。CKD患者随着病程进展，肾脏排磷及产生1?α羟化酶减少，导致血浆中低钙高磷，刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素(PTH)增多，引起SHPT。PTH是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的含84个氨基酸的单链多肽，是钙代谢过程中最重要的调节因子。机体内血钙浓度降低或血磷浓度增高，可刺激甲状旁腺分泌PTH增多。Levin等[2]研究表明：当肾小球滤过率(GFR)估算值<60mL/min时，血浆中钙、磷水平虽尚处于正常范围，PTH分泌已开始增加;随着CKD患者GFR下降，磷酸盐的清除明显减少，导致机体磷潴留;当GFR估算值>30mL/min时，高磷血症被认为是刺激PTH分泌的主要原因。其机制如下：(1)高血磷可直接刺激甲状旁腺分泌PTH;(2)磷与钙结合形成CaHPO4，导致低钙血症，刺激PTH分泌增多;(3)高血磷可刺激FGF?23生成增加，抑制1?α羟化酶活性，使1,25(OH)2vitD3生成减少及甲状旁腺维生素D受体下调，最后导致维生素D抵抗，继而降低对甲状旁腺的负反馈抑制效应，导致PTH的分泌增多。PTH主要作用于骨和肾脏：促进破骨细胞活动，导致骨溶解，使血浆中钙、磷浓度增高;PTH使肾脏1?α羟化酶活性增强，生成1,25(OH)2vitD3增多，从而促进肠道对钙、磷的吸收;PTH促进近曲小管重吸收钙增多，磷减少，促进磷的排出。正常人体内肾小球滤液85%的磷从近曲小管重吸收，而透析患者磷重吸收则少于15% [3]，这在一定程度上可使血浆中的钙磷水平恢复至正常，但CKD4期患者GFR<30 mL/min时，由于残余肾单位太少，即使肾小管重吸收磷功能完全被抑制，也不能进一步增加磷的排出，但高血磷仍然能刺激PTH分泌增加，PTH作用于骨，使钙磷释放增多，引起进一步高磷血症，最终导致恶性循环。
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1.2 维生素D与肾性骨病
维生素D是机体调节钙磷平衡的重要因子，其主要作用是增强机体对钙、磷的利用，促进新骨形成，维生素D可促进肠道对钙、磷的吸收及肾小管对钙、磷的重吸收，使血浆中钙、磷浓度增高，还可通过维生素D受体作用抑制甲状旁腺分泌PTH[4]。CKD患者SHPT可进一步引起肾性骨病，初始时可无症状，随着疾病进展，到后期时可出现骨关节疼痛，骨畸形和骨折等临床表现。纤维囊性骨炎是PTH增多导致的高骨转换病的典型表现。当过多使用磷结合剂及活性维生素D治疗时，可导致动力缺失性骨病(ABD)[5?6]，这是目前最常见的低骨转换病[7]。CKD晚期，机体对增高的PTH产生保护性的反应抵抗使骨骼中PTH受体下调，当用药物过度抑制PTH分泌时，可抑制破骨细胞活动，导致ABD。因此，肾脏病生存质量指南(K/DOQI)推荐血浆中PTH浓度应维持在150～300 μg/L之间。另一种较少见的低骨转换病是因维生素D缺乏引起的骨软化症，以大量无矿物盐沉积骨形成为特征。当高骨转换和低骨转换两种因素同时存在时，这种肾性骨病称为混合性骨病。
1.3 成纤维细胞生长因子?23
成纤维细胞生长因子?23(FGF?23)是调节磷代谢平衡的最重要因子[8]，其来源尚不清楚，Riminucci等[9]发现在骨组织和骨原细胞及成骨细胞中存在FGF?23mRNA的转录表达。FGF?23主要作用于肾脏，其特异性受体尚不清楚，FGFR1c可能是FGF?23的主要受体，Klotho蛋白是肾脏产生的Ⅰ型膜蛋白，可以提高FGF?23与FGFR1c的亲和力。Urakawa等[10]认为Klotho和FGFR1c的协调作用构成了FGF?23 受体。FGF?23通过抑制肾近曲小管上皮细胞的钠与磷协同转运蛋白减少磷的重吸收，从而使磷酸盐排出增多。FGF?23也能使1?α羟化酶活性降低，导致1, 25(OH)2vitD3的生成减少，从而降低血磷[11]。Shimada等[12]发现FGF?23基因敲除小鼠出现高磷血症，1,25(OH)2D3水平增加。血磷增高是刺激FGF?23分泌的最主要因素。CKD患者血浆中的FGF?23水平比正常人群明显增高，目前 FGF?23在CKD中的作用尚完全未明了。由于FGF?23是下调维生素D的细胞因子，因此，血浆中增高的FGF?23有可能促进维生素D的缺乏，最后导致SHPT。
1.4 异位钙化
CKD?MBD的一种表现形式是异位钙化，CKD患者除了动脉内膜钙化易发生粥样硬化外，其动脉中层也比普通人群更易于钙化。血管钙化与机体钙磷负荷有关[13]，由于高钙血症和高磷血症是影响CKD患者心血管事件病死率的独立危险因素[2,14]。因此血管钙化与CKD患者心血管事件病死率密切相关[15]。即钙磷乘积增大，使血管壁磷酸钙沉积增多，导致动脉粥样硬化。但血管钙化是一个动态调节过程，是多种因素综合作用的结果[16]。有学者认为：动脉中层钙化是由于血管平滑肌细胞的表型改变[17]、高磷血症可导致血管壁生成成骨细胞[18]及血管壁磷酸钙沉积可诱发血管平滑肌细胞死亡所致 [19]。由于血管钙化限制了血管壁的扩张，不能适应心动周期中血压的变化，因此导致CKD晚期透析患者心血管事件病死率增加[20?21]。
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2 CKD?MBD的治疗
钙磷代谢的调节及CKD?MBD的发生都是机体内多种因素综合作用的结果。因此，治疗上不仅要纠正高磷，高钙或低钙血症，还要治疗相关的心血管疾病、SHPT及肾性骨病。目前治疗方法主要有以下几种。
2.1 纠正高磷血症
纠正高磷血症首先是限制磷的摄入。K/DOQI主张：CKD3～4期血磷>1.5 mmol/ L、CKD5期肾功能衰竭血磷>1.8 mmol/ L以及血PTH升高超出CKD各期靶目标时应限制磷摄入，并且应每月监测血磷水平，推荐每日摄入磷限制在800～1000 mg，根据蛋白需要调整饮食[22]。但磷主要存在于食物蛋白和食品添加剂中，限制磷的摄入可使CKD患者营养缺乏，导致机体负氮平衡。 Shinaberger等[23]对29 076例血液透析患者进行大样本临床研究发现：高蛋白/低磷饮食组具有最高生存率，而低蛋白/低磷饮食组具有最高病死率。因此，为保证CKD患者蛋白摄入，维持机体正氮平衡，可使用磷结合剂治疗减少磷的吸收。
常用的磷结合剂有氢氧化铝、碳酸钙、醋酸钙等，还有不含钙和铝的磷结合剂，如Sevelamer Hydrochloride(Renagel)、碳酸镧等。氢氧化铝是最有效的磷结合剂，但铝具毒性，机体内长期铝蓄积可导致顽固性小细胞性贫血、痴呆、骨软化症和其它疾病。因此，K/DOQI推荐只有血磷升高>70mg/L才可以短期应用，疗程应小于4周，且只能使用1个疗程[22]。70%的患者使用钙盐后能有效地控制高血磷，钙盐的主要副作用是引起血钙增高，碳酸钙是最常用的钙盐，但醋酸钙的降磷效果更强，是碳酸钙的两倍，且较少引起血钙增高 [24]。K/DOQI推荐每日服用含钙磷结合剂的元素钙含量不能超过1.5 g[22]。血钙水平>105 mg/L，持续高磷血症及ABD患者禁用含钙磷结合剂。Renagel是阳离子聚合物,它通过离子交换吸附磷，是较为理想的磷吸附剂。研究表明：服用 Renagel患者比服用含钙磷结合剂患者具有更低的高血钙发生率和更低的低密度脂蛋白水平及更少的冠状动脉钙化[25]。
血液透析充分，增加透析频率也可以降低血磷。Lugon等[26]报道，从隔日透析改为每日透析2年，血磷水平明显下降。Mucsi等[27] 观察了夜间血液透析(每周6夜，每夜8 h)对磷清除率的影响，研究期间停用磷结合剂，并放宽对饮食磷的限制，治疗5个月后，所有患者血磷水平接近正常。也有研究发现,应用高通量透析器对血磷的单次透析效果强于其他透析器,但长期降血磷效果仍难以肯定[28]。
2.2 维生素D及其衍生物
CKD?MBD的一个重要发病机制是1, 25(OH)2vitD3缺乏和维生素D受体(VDR)异常，补充维生素D直接上调VDR，抑制甲状旁腺增生和PTH分泌，间接作用于CasR上调钙浓度。但由于维生素D增加肠道对钙磷的吸收，可有增高血钙和血磷的不良反应，过度使用时，还可引起ABD。常用药为钙三醇。维生素D衍生物制剂较少引起高血钙与高血磷的不良反应，常用药为帕立骨化醇。有研究发现，服用帕立骨化醇的透析患者具有比服用钙三醇的透析患者具有较低浓度的血钙、血磷和PTH，病死率下降16%[29]。
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2.3 钙敏感受体激动剂
钙敏感受体激动剂是一种微小的有机分子物，对CaR产生变构激活作用，增进CaR对细胞外钙的敏感度，从而在较低于正常的血清钙水平时也能使受体活化，抑制PTH的分泌。Torres[30]临床研究表明，使用钙敏感受体激动剂治疗能显著降低患者PTH水平和钙磷乘积。
3.4 甲状旁腺切除术
当药物治疗无效时，可采用甲状旁腺切除手术治疗。甲状旁腺切除术手术指征为PTH明显增高(>800μg/L)，同时存在以下情况：(1)严重的高钙血症;(2)组织学进展性骨疾病;(3)严重瘙痒药物和透析治疗无效;(4)进展性骨外钙化或钙化防御。术后可能出现“骨饥饿综合征”，因此应密切监测血清总钙和离子钙水平。
3 小结
CKD?MBD与CKD患者(尤其是维持性血液透析患者)的预后密切相关。对CKD?MBD的发病机制的研究，可为CKD?MBD的治疗时机和治疗方法的选择提供重要依据。目前的治疗方法主要有：饮食控制，血液透析，磷结合剂，维生素D及其衍生物制剂及甲状旁腺切除术，但都远未达到理想的治疗效果，因此，寻找更有效的CKD?MBD治疗方法，仍是当前重要研究课题之一。
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1 CKD?MBD发病机制
CKD?MBD是指CKD进展过程中肾功能损害导致机体钙磷代谢紊乱有关的一组临床症候群，包括SHPT，血管、软组织钙化，骨转换异常及骨矿物质代谢异常等[1]。CKD?MBD的发病机制从目前研究进展看主要涉及钙磷代谢紊乱、PTH和维生素D分泌异常及成纤维细胞生长因子 23(FGF?23)等。
1.1 钙磷代谢紊乱与SHPT
正常人血浆中的钙磷浓度维持平衡稳定状态。CKD患者随着病程进展，肾脏排磷及产生1?α羟化酶减少，导致血浆中低钙高磷，刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素(PTH)增多，引起SHPT。PTH是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的含84个氨基酸的单链多肽，是钙代谢过程中最重要的调节因子。机体内血钙浓度降低或血磷浓度增高，可刺激甲状旁腺分泌PTH增多。Levin等[2]研究表明：当肾小球滤过率(GFR)估算值<60mL/min时，血浆中钙、磷水平虽尚处于正常范围，PTH分泌已开始增加;随着CKD患者GFR下降，磷酸盐的清除明显减少，导致机体磷潴留;当GFR估算值>30mL/min时，高磷血症被认为是刺激PTH分泌的主要原因。其机制如下：(1)高血磷可直接刺激甲状旁腺分泌PTH;(2)磷与钙结合形成CaHPO4，导致低钙血症，刺激PTH分泌增多;(3)高血磷可刺激FGF?23生成增加，抑制1?α羟化酶活性，使1,25(OH)2vitD3生成减少及甲状旁腺维生素D受体下调，最后导致维生素D抵抗，继而降低对甲状旁腺的负反馈抑制效应，导致PTH的分泌增多。PTH主要作用于骨和肾脏：促进破骨细胞活动，导致骨溶解，使血浆中钙、磷浓度增高;PTH使肾脏1?α羟化酶活性增强，生成1,25(OH)2vitD3增多，从而促进肠道对钙、磷的吸收;PTH促进近曲小管重吸收钙增多，磷减少，促进磷的排出。正常人体内肾小球滤液85%的磷从近曲小管重吸收，而透析患者磷重吸收则少于15% [3]，这在一定程度上可使血浆中的钙磷水平恢复至正常，但CKD4期患者GFR<30 mL/min时，由于残余肾单位太少，即使肾小管重吸收磷功能完全被抑制，也不能进一步增加磷的排出，但高血磷仍然能刺激PTH分泌增加，PTH作用于骨，使钙磷释放增多，引起进一步高磷血症，最终导致恶性循环。
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1.2 维生素D与肾性骨病
维生素D是机体调节钙磷平衡的重要因子，其主要作用是增强机体对钙、磷的利用，促进新骨形成，维生素D可促进肠道对钙、磷的吸收及肾小管对钙、磷的重吸收，使血浆中钙、磷浓度增高，还可通过维生素D受体作用抑制甲状旁腺分泌PTH[4]。CKD患者SHPT可进一步引起肾性骨病，初始时可无症状，随着疾病进展，到后期时可出现骨关节疼痛，骨畸形和骨折等临床表现。纤维囊性骨炎是PTH增多导致的高骨转换病的典型表现。当过多使用磷结合剂及活性维生素D治疗时，可导致动力缺失性骨病(ABD)[5?6]，这是目前最常见的低骨转换病[7]。CKD晚期，机体对增高的PTH产生保护性的反应抵抗使骨骼中PTH受体下调，当用药物过度抑制PTH分泌时，可抑制破骨细胞活动，导致ABD。因此，肾脏病生存质量指南(K/DOQI)推荐血浆中PTH浓度应维持在150～300 μg/L之间。另一种较少见的低骨转换病是因维生素D缺乏引起的骨软化症，以大量无矿物盐沉积骨形成为特征。当高骨转换和低骨转换两种因素同时存在时，这种肾性骨病称为混合性骨病。
1.3 成纤维细胞生长因子?23
成纤维细胞生长因子?23(FGF?23)是调节磷代谢平衡的最重要因子[8]，其来源尚不清楚，Riminucci等[9]发现在骨组织和骨原细胞及成骨细胞中存在FGF?23mRNA的转录表达。FGF?23主要作用于肾脏，其特异性受体尚不清楚，FGFR1c可能是FGF?23的主要受体，Klotho蛋白是肾脏产生的Ⅰ型膜蛋白，可以提高FGF?23与FGFR1c的亲和力。Urakawa等[10]认为Klotho和FGFR1c的协调作用构成了FGF?23 受体。FGF?23通过抑制肾近曲小管上皮细胞的钠与磷协同转运蛋白减少磷的重吸收，从而使磷酸盐排出增多。FGF?23也能使1?α羟化酶活性降低，导致1, 25(OH)2vitD3的生成减少，从而降低血磷[11]。Shimada等[12]发现FGF?23基因敲除小鼠出现高磷血症，1,25(OH)2D3水平增加。血磷增高是刺激FGF?23分泌的最主要因素。CKD患者血浆中的FGF?23水平比正常人群明显增高，目前 FGF?23在CKD中的作用尚完全未明了。由于FGF?23是下调维生素D的细胞因子，因此，血浆中增高的FGF?23有可能促进维生素D的缺乏，最后导致SHPT。
1.4 异位钙化
CKD?MBD的一种表现形式是异位钙化，CKD患者除了动脉内膜钙化易发生粥样硬化外，其动脉中层也比普通人群更易于钙化。血管钙化与机体钙磷负荷有关[13]，由于高钙血症和高磷血症是影响CKD患者心血管事件病死率的独立危险因素[2,14]。因此血管钙化与CKD患者心血管事件病死率密切相关[15]。即钙磷乘积增大，使血管壁磷酸钙沉积增多，导致动脉粥样硬化。但血管钙化是一个动态调节过程，是多种因素综合作用的结果[16]。有学者认为：动脉中层钙化是由于血管平滑肌细胞的表型改变[17]、高磷血症可导致血管壁生成成骨细胞[18]及血管壁磷酸钙沉积可诱发血管平滑肌细胞死亡所致 [19]。由于血管钙化限制了血管壁的扩张，不能适应心动周期中血压的变化，因此导致CKD晚期透析患者心血管事件病死率增加[20?21]。
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2 CKD?MBD的治疗
钙磷代谢的调节及CKD?MBD的发生都是机体内多种因素综合作用的结果。因此，治疗上不仅要纠正高磷，高钙或低钙血症，还要治疗相关的心血管疾病、SHPT及肾性骨病。目前治疗方法主要有以下几种。
2.1 纠正高磷血症
纠正高磷血症首先是限制磷的摄入。K/DOQI主张：CKD3～4期血磷>1.5 mmol/ L、CKD5期肾功能衰竭血磷>1.8 mmol/ L以及血PTH升高超出CKD各期靶目标时应限制磷摄入，并且应每月监测血磷水平，推荐每日摄入磷限制在800～1000 mg，根据蛋白需要调整饮食[22]。但磷主要存在于食物蛋白和食品添加剂中，限制磷的摄入可使CKD患者营养缺乏，导致机体负氮平衡。 Shinaberger等[23]对29 076例血液透析患者进行大样本临床研究发现：高蛋白/低磷饮食组具有最高生存率，而低蛋白/低磷饮食组具有最高病死率。因此，为保证CKD患者蛋白摄入，维持机体正氮平衡，可使用磷结合剂治疗减少磷的吸收。
常用的磷结合剂有氢氧化铝、碳酸钙、醋酸钙等，还有不含钙和铝的磷结合剂，如Sevelamer Hydrochloride(Renagel)、碳酸镧等。氢氧化铝是最有效的磷结合剂，但铝具毒性，机体内长期铝蓄积可导致顽固性小细胞性贫血、痴呆、骨软化症和其它疾病。因此，K/DOQI推荐只有血磷升高>70mg/L才可以短期应用，疗程应小于4周，且只能使用1个疗程[22]。70%的患者使用钙盐后能有效地控制高血磷，钙盐的主要副作用是引起血钙增高，碳酸钙是最常用的钙盐，但醋酸钙的降磷效果更强，是碳酸钙的两倍，且较少引起血钙增高 [24]。K/DOQI推荐每日服用含钙磷结合剂的元素钙含量不能超过1.5 g[22]。血钙水平>105 mg/L，持续高磷血症及ABD患者禁用含钙磷结合剂。Renagel是阳离子聚合物,它通过离子交换吸附磷，是较为理想的磷吸附剂。研究表明：服用 Renagel患者比服用含钙磷结合剂患者具有更低的高血钙发生率和更低的低密度脂蛋白水平及更少的冠状动脉钙化[25]。
血液透析充分，增加透析频率也可以降低血磷。Lugon等[26]报道，从隔日透析改为每日透析2年，血磷水平明显下降。Mucsi等[27] 观察了夜间血液透析(每周6夜，每夜8 h)对磷清除率的影响，研究期间停用磷结合剂，并放宽对饮食磷的限制，治疗5个月后，所有患者血磷水平接近正常。也有研究发现,应用高通量透析器对血磷的单次透析效果强于其他透析器,但长期降血磷效果仍难以肯定[28]。
2.2 维生素D及其衍生物
CKD?MBD的一个重要发病机制是1, 25(OH)2vitD3缺乏和维生素D受体(VDR)异常，补充维生素D直接上调VDR，抑制甲状旁腺增生和PTH分泌，间接作用于CasR上调钙浓度。但由于维生素D增加肠道对钙磷的吸收，可有增高血钙和血磷的不良反应，过度使用时，还可引起ABD。常用药为钙三醇。维生素D衍生物制剂较少引起高血钙与高血磷的不良反应，常用药为帕立骨化醇。有研究发现，服用帕立骨化醇的透析患者具有比服用钙三醇的透析患者具有较低浓度的血钙、血磷和PTH，病死率下降16%[29]。
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2.3 钙敏感受体激动剂
钙敏感受体激动剂是一种微小的有机分子物，对CaR产生变构激活作用，增进CaR对细胞外钙的敏感度，从而在较低于正常的血清钙水平时也能使受体活化，抑制PTH的分泌。Torres[30]临床研究表明，使用钙敏感受体激动剂治疗能显著降低患者PTH水平和钙磷乘积。
3.4 甲状旁腺切除术
当药物治疗无效时，可采用甲状旁腺切除手术治疗。甲状旁腺切除术手术指征为PTH明显增高(>800μg/L)，同时存在以下情况：(1)严重的高钙血症;(2)组织学进展性骨疾病;(3)严重瘙痒药物和透析治疗无效;(4)进展性骨外钙化或钙化防御。术后可能出现“骨饥饿综合征”，因此应密切监测血清总钙和离子钙水平。
3 小结
CKD?MBD与CKD患者(尤其是维持性血液透析患者)的预后密切相关。对CKD?MBD的发病机制的研究，可为CKD?MBD的治疗时机和治疗方法的选择提供重要依据。目前的治疗方法主要有：饮食控制，血液透析，磷结合剂，维生素D及其衍生物制剂及甲状旁腺切除术，但都远未达到理想的治疗效果，因此，寻找更有效的CKD?MBD治疗方法，仍是当前重要研究课题之一。
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