复方药物配伍的复杂网络方法研究
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发布者：周雪忠,刘保延,王映辉,张润顺,姚乃礼,
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时间：2011年5月09日 09:20
【关键词】 复杂网络；中药复方配伍；核心处方配伍结构
中国论文发表
方剂是中医临床治疗疾病的主要手段,是在辨证、立法的基础上选药配伍而成的。在辨证确定病机和通过立法确定遣药组方指导原则的前提下,方剂的配伍仍遵循基本的组方结构和药物配伍原则,进行“君、臣、佐、使”配伍,从而使各药形成“有制之师”,针对患者或证或病或症,达到整体综合调节的作用[1],体现了方剂在中药饮片层次的组织原则。同时,药物配伍的原则如“七情合和”研究两个药物之间的功能组配关系,与方剂配伍形成互补性的组织原则。
在中医临床诊疗过程中,我们通过对临床处方数据的初期分析,并与临床专家的交流中发现,名老中医的临床复方的配伍规律主要体现在两个层次。第一层次为临床医生一般以经典复方(包括经方、时方和验方等)为基础进行临床处方；第二层次为在药证或药症关系基础上的药物随症加减处理。这两个层次的临床处方配伍过程形成了既有核心处方结构,又具有较大灵活性的处方集合。因此,通过对名老中医处方集的共性网络结构分析,能够发现体现其处方思维和临床特点的核心处方配伍结构,从而辅助进行名老中医经验的传承和整理研究。
复杂网络是当前科学界研究的热点问题[2],诸如蛋白质网络、万维网、生态网、交通网和文献引用网等都具有非常有趣的统计特性。其中,除了小世界网络特性[3-4]之外,无尺度网络(Scale Free Network)[5-6]是一种具有节点度幂律分布现象的复杂网络,科学家对其动力学原理和应用问题的研讨已经成为相关科学研究的亮点。复杂合作网络如文献作者网等也具有无尺度网络的规律[7]。何氏等[8]把中药复方视为广义的合作网络是合适的。无尺度网络现象反映了复杂网络在一定驱动力的影响下动态的自组织过程宏观规律。我们认为,网络中节点个体的分类特征、网络组织的角色需求和组织中元素的关系分类是其潜在驱动力。不同于何氏等[8]的研究结果,我们基于古方及当代临床复方数据的分析表明,中医药理论指导下的复方配伍过程具有无尺度复杂网络现象。这对中医药理论如复方配伍、药物相互作用以及药性理论等的研究提供了实证基础,为进行中医特色的科学研究提供了方法学启发。笔者利用复方药物配伍的无尺度网络规律,研究实现了基于图论网络分析的处方核心药物配伍知识发现方法。该方法在名老中医处方经验的分析中得到了较好的应用。
1 复方药物配伍网络的构建
我们把单个复方的组成药物(目前仅考虑药物组成,对药物剂量暂不考虑)为节点相互构成完全图。连接某两个不同药物的边的权重表示这两种药物在多个复方中被使用的频度。由此,一个较大的复方集合构建的药物配伍网络将成为大量药物节点与带权重的边连接的网络。药物节点之间的连接边的权重在一定程度上表现了药物之间同时配伍应用的强度。中药配伍网络的构建过程的示例见图1,如大承气汤由大黄、厚朴、枳实和芒硝4味药物组成,因此,这4个药物构成了4个节点的完全图,其每条边的权重为1；而小承气汤则由大黄、厚朴和枳实组成,因此,连接该3个药物的每条边的权重都增加1,其权重为2；由此,随着复方的增加,该药物配伍网络的节点和边的权重会逐步增加。当大规模的复方集合如古方集和大量的临床复方集构成药物配伍网络时,该网络中节点及其相互关系反映了全局性的药物组配规律。而当由面向某一特定病证的复方集构成网络时,其网络反映了针对特定病证的药物配伍知识。当然,某名老中医一段时间的临床复方形成的药物配伍网络反映了其在某些病证条件下临床处方的配伍经验知识。
中国论文发表
2 复方药物配伍网络的节点度分布特性
在辨证施治的基础上,复方反映了医生从治疗角度对患者病证一定程度的定性或定量认识,是患者病证演变的间接体现,用于临床治疗的稳定复方药物集系统性的自组织规律,是一个复杂的药物组织集。我们通过构建药物配伍网络并采用节点度分析方法发现,中医古方集合(80 000余古方数据,见图2)和临床处方(20 000门诊处方,见图3)等都具有无尺度网络现象(即节点的度分布服从幂函数分布),是一种加权无尺度网络[9],其边权重的幂值在2.2左右。复方药物配伍的无尺度网络现象在医生处方中的具体体现就是某医生对药物的使用具有比较集中的趋势,某些名老中医偏好使用某些药物,使得这些药物的已有或潜在功效得到更大的发挥或挖掘。
基于古方及当代临床复方配伍过程的无尺度复杂网络现象表明,某一特定复方集中存在可能共性或核心的药物配伍子网络。结合复方配伍中的无尺度网络规律和基于图论的网络分析方法,我们能够对名老中医的基本处方药物配伍经验或者面向某一特定病证的药物配伍经验进行分析,从而发现其关键的药物组配结构如核心药物、药对等信息,以辅助研究名老中医的处方思维和临床处方特点。
3 临床复方的核心药物配伍网络分析研究
无尺度网络的现象表明,中医处方中存在核心的组织结构,这些组织结构代表了医生临床处方的思维结构知识和临床经验。我们以无尺度网络的幂值为基准寻找医生(特别是名老中医)的核心处方药物配伍网络。我们通过开发相应算法实现了核心药物配伍结构的发现[10]。该算法基于无尺度网络现象,选取药物配伍网络中的“Hub”药物节点,从而寻找一定代表性和覆盖度的某名老中医的共性处方配伍网络。当针对某一病证或在总的日常诊疗过程中,某名老中医的处方配伍网络表达了该老中医的处方思路或首选处方结构,是其临床经验和处方“偏好”信息的表现。同时,我们可以根据处方配伍网络中的节点度分布,发现处方配伍网络的核心节点,并根据这些节点在处方中的同现频度计算其覆盖度。我们以北京市地区20余位名老中医的门诊病例数据为基础进行了核心处方配伍结构的知识发现应用研究,如分析方和谦老中医的和肝汤处方配伍结构、谢海洲老中医治疗类风湿疾病的核心处方配伍结构、田从豁老中医的核心穴位配伍结构、孙桂芝老中医的肿瘤治疗复方、薛伯寿老中医的和法处方配伍结构和咳嗽病痰热阻肺证门诊病例的处方配伍等等。下面以咳嗽病痰热阻肺病例的处方配伍核心网络分析作为示范。见表1。表1 门诊咳嗽病痰热阻肺证病例处方配伍网络对应的药物关联频度（略）
在门诊咳嗽病中痰热阻肺证占有较大比重,在20 000余诊次病历中经数据筛选后,确认满足条件的病例为165诊次,以小儿支气管炎为主(这与我们选择收集的门诊病例特点有关,并不是咳嗽病痰热阻肺证的本身疾病分布特点),样本中患者平均年龄为6岁左右。相应的症状体征除咳嗽之外,主要有咽红、舌红、有痰、大便干等。我们通过基于网络分析的方法确定咳嗽病痰热阻肺证的处方配伍结构知识。利用网络分析算法计算获得的分析结果,该网络中核心药物(通过节点度分布计算)为黄芩、杏仁、紫苏子、葶苈子、百部和仙鹤草,这些药物在90.2%的样本处方中出现。说明几乎所有咳嗽痰热阻肺证患者都使用以上药物。且网络核心节点的周围相关药物如前胡、芦根、瓜蒌、乌梅等表示对不同个体病例的主要随症加减思路。该网络中节点的颜色以节点药物的药性进行区分,药物配伍网络中节点3种颜色总体分布信息,有助于为有经验的中医临床医生提供该核心药物配伍网络相应的基本病机(如寒热、阴阳等方面)的直观认识。除了产生可视化的处方配伍网络之外,我们同时对该网络的药物关联频度信息进行数据库存储。该关联信息描述了临床处方中的主要药对知识如葶苈子、紫苏子,紫苏子、杏仁,葶苈子、杏仁,仙鹤草、百部,黄芩、杏仁等,这些药物配伍体现了我们所采集的门诊病例中治疗小儿支气管炎痰热阻肺证的主要药物搭配思路。因此,网络结构图与关联数据信息结合可以进行针对某特定病证的处方配伍结构分析,提炼归纳形成中医临床的处方经验知识,从而用于指导临床诊疗或供年轻医生学习。中国论文发表
由以上咳嗽病痰热阻肺证的处方分析可见,处方配伍网络具有直观的表现形式,对于中医临床中发现或者验证经验性的“小方”具有显著的效果；同时也能够辅助发现和验证临床医生针对特定病证的处方思维或思路。且这种结果是可靠的,因为我们已经试验表明临床处方中存在无尺度网络的现象,而无尺度网络的特点就是存在共性的核心网络结构。
4 探讨与未来研究工作
中药复方是一个有机整体,是理、法、方、药的主要环节之一。复方的有机配伍是实现药物增效减毒,针对病机对证用药的基础。《素问·至真要大论》说：“方制君臣,何谓也？岐伯曰：主病之谓君,佐君之谓臣,应臣之谓使。”《神农本草经·序列》将药物配伍关系归纳为单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶和相反等“七情合和”的关系。由此可见,中药复方配伍是方剂形成之后中医处方用药的基本原则。大规模复方集的无尺度网络现象表明中医诊疗过程中复方的组配存在一些“偏好”现象。这些“偏好”现象可以表现在药物的选择、药物的组配、医生对病机的认识、疾病的发生发展机制和人体系统的状态变化与调整途径等。研究发现,这些“偏好”的来源、运行机制和病、症、证等相关知识将有助于人们对复方复杂干预的理解,对疾病发生发展的理解等。
本文针对中医临床中的处方配伍经验分析目标,研究利用复方配伍的无尺度网络现象和基于网络分析的数据挖掘方法,实现具体病证或名老中医的核心处方结构知识发现。该方法通过图形化的方式表达分析结果,从而为结果的阐释和临床专家的人机交互提供了便利。在未来的研究工作中,在一定适应症的条件下,具有稳定结构的复方组配知识发现问题；考虑多种“偏好”信息,进行复方配伍无尺度网络现象的组织动力学机制研究问题；对临床处方中的核心处方配伍群(多个反映处方集核心配伍结构的子配伍网络)的挖掘算法的深入研究等问题；将是揭示和发现中医复方药物配伍与临床诊疗规律的重要课题。
【参考文献】
[1] 于友华.方剂配伍理论的系统科学思想[J].中国中医基础医学杂志, 2004,10(8)：63－64.
中国论文发表
[2] Newman MEJ, Barabási A-L, Watts DJ. The Structure and Dynamics of Networks[M]. Princeton：Princeton Univ Press,2006.
[3] DJ Watts, SH, Strogatz. Collective dynamics of’small-world’ networks[J]. Nature,1998,393：440－442.
[4] MEJ Newman, C Moore, DJ Watts. Mean-field solution of the small-world network model[J]. Phys Rev Lett,2000,84：3201－3204.
[5] R Albert, H Jeong, AL Barab’asi. Diameter of the world
wide web[J]. Nature,1999,401：130－131.
[6] AL Barabási, R Albert, H Jeong.Mean-field theory for scale-free random networks[J]. Physica,1999,272：173－187.
[7] Newman MEJ. The structure of scientific collaboration networks[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(2)：404－409.
[8] 何 阅,张培培,唐继英,等.中药方剂的合作网络描述[J].科技导报, 2005,23(11)：36－39.
[9] Barrat A, Barthelemy M, Pastor-Satorras R. et al. The architecture of complex weighted networks[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2004, 101(11)：3747－3752.
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[10] 周雪忠.中医临床数据仓库构建与临床数据挖掘方法研究[D].北京：中国中医科学院.2007.
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方剂是中医临床治疗疾病的主要手段,是在辨证、立法的基础上选药配伍而成的。在辨证确定病机和通过立法确定遣药组方指导原则的前提下,方剂的配伍仍遵循基本的组方结构和药物配伍原则,进行“君、臣、佐、使”配伍,从而使各药形成“有制之师”,针对患者或证或病或症,达到整体综合调节的作用[1],体现了方剂在中药饮片层次的组织原则。同时,药物配伍的原则如“七情合和”研究两个药物之间的功能组配关系,与方剂配伍形成互补性的组织原则。
在中医临床诊疗过程中,我们通过对临床处方数据的初期分析,并与临床专家的交流中发现,名老中医的临床复方的配伍规律主要体现在两个层次。第一层次为临床医生一般以经典复方(包括经方、时方和验方等)为基础进行临床处方；第二层次为在药证或药症关系基础上的药物随症加减处理。这两个层次的临床处方配伍过程形成了既有核心处方结构,又具有较大灵活性的处方集合。因此,通过对名老中医处方集的共性网络结构分析,能够发现体现其处方思维和临床特点的核心处方配伍结构,从而辅助进行名老中医经验的传承和整理研究。
复杂网络是当前科学界研究的热点问题[2],诸如蛋白质网络、万维网、生态网、交通网和文献引用网等都具有非常有趣的统计特性。其中,除了小世界网络特性[3-4]之外,无尺度网络(Scale Free Network)[5-6]是一种具有节点度幂律分布现象的复杂网络,科学家对其动力学原理和应用问题的研讨已经成为相关科学研究的亮点。复杂合作网络如文献作者网等也具有无尺度网络的规律[7]。何氏等[8]把中药复方视为广义的合作网络是合适的。无尺度网络现象反映了复杂网络在一定驱动力的影响下动态的自组织过程宏观规律。我们认为,网络中节点个体的分类特征、网络组织的角色需求和组织中元素的关系分类是其潜在驱动力。不同于何氏等[8]的研究结果,我们基于古方及当代临床复方数据的分析表明,中医药理论指导下的复方配伍过程具有无尺度复杂网络现象。这对中医药理论如复方配伍、药物相互作用以及药性理论等的研究提供了实证基础,为进行中医特色的科学研究提供了方法学启发。笔者利用复方药物配伍的无尺度网络规律,研究实现了基于图论网络分析的处方核心药物配伍知识发现方法。该方法在名老中医处方经验的分析中得到了较好的应用。
1 复方药物配伍网络的构建
我们把单个复方的组成药物(目前仅考虑药物组成,对药物剂量暂不考虑)为节点相互构成完全图。连接某两个不同药物的边的权重表示这两种药物在多个复方中被使用的频度。由此,一个较大的复方集合构建的药物配伍网络将成为大量药物节点与带权重的边连接的网络。药物节点之间的连接边的权重在一定程度上表现了药物之间同时配伍应用的强度。中药配伍网络的构建过程的示例见图1,如大承气汤由大黄、厚朴、枳实和芒硝4味药物组成,因此,这4个药物构成了4个节点的完全图,其每条边的权重为1；而小承气汤则由大黄、厚朴和枳实组成,因此,连接该3个药物的每条边的权重都增加1,其权重为2；由此,随着复方的增加,该药物配伍网络的节点和边的权重会逐步增加。当大规模的复方集合如古方集和大量的临床复方集构成药物配伍网络时,该网络中节点及其相互关系反映了全局性的药物组配规律。而当由面向某一特定病证的复方集构成网络时,其网络反映了针对特定病证的药物配伍知识。当然,某名老中医一段时间的临床复方形成的药物配伍网络反映了其在某些病证条件下临床处方的配伍经验知识。
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2 复方药物配伍网络的节点度分布特性
在辨证施治的基础上,复方反映了医生从治疗角度对患者病证一定程度的定性或定量认识,是患者病证演变的间接体现,用于临床治疗的稳定复方药物集系统性的自组织规律,是一个复杂的药物组织集。我们通过构建药物配伍网络并采用节点度分析方法发现,中医古方集合(80 000余古方数据,见图2)和临床处方(20 000门诊处方,见图3)等都具有无尺度网络现象(即节点的度分布服从幂函数分布),是一种加权无尺度网络[9],其边权重的幂值在2.2左右。复方药物配伍的无尺度网络现象在医生处方中的具体体现就是某医生对药物的使用具有比较集中的趋势,某些名老中医偏好使用某些药物,使得这些药物的已有或潜在功效得到更大的发挥或挖掘。
基于古方及当代临床复方配伍过程的无尺度复杂网络现象表明,某一特定复方集中存在可能共性或核心的药物配伍子网络。结合复方配伍中的无尺度网络规律和基于图论的网络分析方法,我们能够对名老中医的基本处方药物配伍经验或者面向某一特定病证的药物配伍经验进行分析,从而发现其关键的药物组配结构如核心药物、药对等信息,以辅助研究名老中医的处方思维和临床处方特点。
3 临床复方的核心药物配伍网络分析研究
无尺度网络的现象表明,中医处方中存在核心的组织结构,这些组织结构代表了医生临床处方的思维结构知识和临床经验。我们以无尺度网络的幂值为基准寻找医生(特别是名老中医)的核心处方药物配伍网络。我们通过开发相应算法实现了核心药物配伍结构的发现[10]。该算法基于无尺度网络现象,选取药物配伍网络中的“Hub”药物节点,从而寻找一定代表性和覆盖度的某名老中医的共性处方配伍网络。当针对某一病证或在总的日常诊疗过程中,某名老中医的处方配伍网络表达了该老中医的处方思路或首选处方结构,是其临床经验和处方“偏好”信息的表现。同时,我们可以根据处方配伍网络中的节点度分布,发现处方配伍网络的核心节点,并根据这些节点在处方中的同现频度计算其覆盖度。我们以北京市地区20余位名老中医的门诊病例数据为基础进行了核心处方配伍结构的知识发现应用研究,如分析方和谦老中医的和肝汤处方配伍结构、谢海洲老中医治疗类风湿疾病的核心处方配伍结构、田从豁老中医的核心穴位配伍结构、孙桂芝老中医的肿瘤治疗复方、薛伯寿老中医的和法处方配伍结构和咳嗽病痰热阻肺证门诊病例的处方配伍等等。下面以咳嗽病痰热阻肺病例的处方配伍核心网络分析作为示范。见表1。表1 门诊咳嗽病痰热阻肺证病例处方配伍网络对应的药物关联频度（略）
在门诊咳嗽病中痰热阻肺证占有较大比重,在20 000余诊次病历中经数据筛选后,确认满足条件的病例为165诊次,以小儿支气管炎为主(这与我们选择收集的门诊病例特点有关,并不是咳嗽病痰热阻肺证的本身疾病分布特点),样本中患者平均年龄为6岁左右。相应的症状体征除咳嗽之外,主要有咽红、舌红、有痰、大便干等。我们通过基于网络分析的方法确定咳嗽病痰热阻肺证的处方配伍结构知识。利用网络分析算法计算获得的分析结果,该网络中核心药物(通过节点度分布计算)为黄芩、杏仁、紫苏子、葶苈子、百部和仙鹤草,这些药物在90.2%的样本处方中出现。说明几乎所有咳嗽痰热阻肺证患者都使用以上药物。且网络核心节点的周围相关药物如前胡、芦根、瓜蒌、乌梅等表示对不同个体病例的主要随症加减思路。该网络中节点的颜色以节点药物的药性进行区分,药物配伍网络中节点3种颜色总体分布信息,有助于为有经验的中医临床医生提供该核心药物配伍网络相应的基本病机(如寒热、阴阳等方面)的直观认识。除了产生可视化的处方配伍网络之外,我们同时对该网络的药物关联频度信息进行数据库存储。该关联信息描述了临床处方中的主要药对知识如葶苈子、紫苏子,紫苏子、杏仁,葶苈子、杏仁,仙鹤草、百部,黄芩、杏仁等,这些药物配伍体现了我们所采集的门诊病例中治疗小儿支气管炎痰热阻肺证的主要药物搭配思路。因此,网络结构图与关联数据信息结合可以进行针对某特定病证的处方配伍结构分析,提炼归纳形成中医临床的处方经验知识,从而用于指导临床诊疗或供年轻医生学习。中国论文发表
由以上咳嗽病痰热阻肺证的处方分析可见,处方配伍网络具有直观的表现形式,对于中医临床中发现或者验证经验性的“小方”具有显著的效果；同时也能够辅助发现和验证临床医生针对特定病证的处方思维或思路。且这种结果是可靠的,因为我们已经试验表明临床处方中存在无尺度网络的现象,而无尺度网络的特点就是存在共性的核心网络结构。
4 探讨与未来研究工作
中药复方是一个有机整体,是理、法、方、药的主要环节之一。复方的有机配伍是实现药物增效减毒,针对病机对证用药的基础。《素问·至真要大论》说：“方制君臣,何谓也？岐伯曰：主病之谓君,佐君之谓臣,应臣之谓使。”《神农本草经·序列》将药物配伍关系归纳为单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶和相反等“七情合和”的关系。由此可见,中药复方配伍是方剂形成之后中医处方用药的基本原则。大规模复方集的无尺度网络现象表明中医诊疗过程中复方的组配存在一些“偏好”现象。这些“偏好”现象可以表现在药物的选择、药物的组配、医生对病机的认识、疾病的发生发展机制和人体系统的状态变化与调整途径等。研究发现,这些“偏好”的来源、运行机制和病、症、证等相关知识将有助于人们对复方复杂干预的理解,对疾病发生发展的理解等。
本文针对中医临床中的处方配伍经验分析目标,研究利用复方配伍的无尺度网络现象和基于网络分析的数据挖掘方法,实现具体病证或名老中医的核心处方结构知识发现。该方法通过图形化的方式表达分析结果,从而为结果的阐释和临床专家的人机交互提供了便利。在未来的研究工作中,在一定适应症的条件下,具有稳定结构的复方组配知识发现问题；考虑多种“偏好”信息,进行复方配伍无尺度网络现象的组织动力学机制研究问题；对临床处方中的核心处方配伍群(多个反映处方集核心配伍结构的子配伍网络)的挖掘算法的深入研究等问题；将是揭示和发现中医复方药物配伍与临床诊疗规律的重要课题。
【参考文献】
[1] 于友华.方剂配伍理论的系统科学思想[J].中国中医基础医学杂志, 2004,10(8)：63－64.
中国论文发表
[2] Newman MEJ, Barabási A-L, Watts DJ. The Structure and Dynamics of Networks[M]. Princeton：Princeton Univ Press,2006.
[3] DJ Watts, SH, Strogatz. Collective dynamics of’small-world’ networks[J]. Nature,1998,393：440－442.
[4] MEJ Newman, C Moore, DJ Watts. Mean-field solution of the small-world network model[J]. Phys Rev Lett,2000,84：3201－3204.
[5] R Albert, H Jeong, AL Barab’asi. Diameter of the world
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[6] AL Barabási, R Albert, H Jeong.Mean-field theory for scale-free random networks[J]. Physica,1999,272：173－187.
[7] Newman MEJ. The structure of scientific collaboration networks[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(2)：404－409.
[8] 何 阅,张培培,唐继英,等.中药方剂的合作网络描述[J].科技导报, 2005,23(11)：36－39.
[9] Barrat A, Barthelemy M, Pastor-Satorras R. et al. The architecture of complex weighted networks[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2004, 101(11)：3747－3752.
中国论文发表
[10] 周雪忠.中医临床数据仓库构建与临床数据挖掘方法研究[D].北京：中国中医科学院.2007.
