肿瘤免疫标记物联合检测在早期诊断大肠癌术后复发中的意义
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发布者：王占龙 徐凌忠 林飞
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时间：2011年1月18日 12:50
【摘要】 目的:探讨癌胚抗原（CEA)、糖抗原125（CA125)和糖抗原199（CA199)联合检测在大肠癌复发患者诊断中的临床意义。方法:应用美国 Abbott公司AXSYM全自动免疫分析仪测定47例大肠癌术后血清中的CEA、CA125和CA199含量。结果:复发病例CEA、CA125和 CA199水平则明显上升,甚至高于术前水平，复诊时未复发病例CEA、CA125和CA199均未见明显上升。肝转移、局部复发病例CEA、CA125 和CA199水平均明显高于未复发者，且局部复发病例高于肝转移者。CA199与CA125均为阳性者69.8 %确诊为大肠癌复发；CEA、CA199与CA125均为阳性者94.6 %确诊为大肠癌复发。结论：血清CEA、CA125和CA199联合检测可显著提高大肠癌复发诊断的阳性率。
学术论文发表
【关键词】 癌胚抗原；糖抗原125；糖抗原199；大肠癌
文献报道大肠癌局部复发率为5 %～20 %[1]。最常见的复发部位是吻合口、会阴部、骨性骨盆、盆内邻近脏器及腹膜转移[2]。局部复发一般指吻合口复发,周围脏器浸润及手术范围内的局部复发，且局部复发是大肠癌手术后死亡的主要原因。若临床确诊时己发生盆腔转移，80 %～90 %的患者多在5年内死亡[3]。可见，及早发现局部复发，给予积极的治疗，可进一步提高治疗效果，同时也是最有效、最经济的手段。尽管目前超声内镜（EUS)和CT等检查对大肠癌术后复发的诊断不可否认。但血清肿瘤标志物由于检查方便、快速、无创，患者易于接受，已成为最方便、且被最广泛应用于辅助临床诊断[4]。目前作为肿瘤标志物的肿瘤抗原多为非特异性相关抗原，单项检查阳性率低，敏感性差。为此选择适当的肿瘤标志物进行联合检测，可提高检测的敏感性、特异性及有效性，有益于临床早期诊断和判断病情[5]。国内外大量文献显示CEA、CA199及CA125是在大肠肿瘤中相对高表达的肿瘤标志物[6]。采用联合检测则可提高临床诊断率，并可作为疗效观察和检测复发的指标之一[7]。
1 对象与方法学术论文发表
1.1 研究对象
2005年9月至2008年12月，我院共收治大肠癌术后复诊病例47例,全部为本院住院患者。病例均分别经电子肠镜及组织病理学证实为原发大肠癌，并行根治手术。其中复发的、有完善手术病例记录的大肠癌42例，包括肝转移23例，局部复发19例。复发时间在术后3～28个月，其中男 26例、女16例，年龄47～79岁、中位年龄64岁。所有患者术前检查无心、肝、肺、肾等重要器官疾病，肝肾功能正常。42例患者经病理检查证实或综合各项检查结果证实有复发。
1.2 检测指标与诊断方法
肿瘤标志物CEA、CA125、CA199等均采用化学发光法进行检测，仪器为美国雅培AXSYM化学发光仪,试剂由美国雅培公司提供。正常值上限: CEA＜10 ng/mL, CA199＜37 U/mL, CA125＜35 U/mL。分别在患者术前、术后及复诊时检测，取早晨空腹静脉血4 mL，离心后提取血清，按照检测系统操作步骤进行操作。所有阳性值以＞正常值上限为判断标准。术后2年每3月复查1次，2～5年内每6个月复查1次，直至肿瘤复发。
同时对患者进行有针对性的肠镜、下消化道气钡双重造影、B超、CT、MRI等检查及其他必要的辅助检查诊断患者复发。
1.3 统计学分析
应用SPSS11.0统计软件包处理所获数据，组间均数比较用t检验，计数资料采用χ2检验，计量数据采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
学术论文发表
2 结果
2.1 CEA、CA199、CA125水平
复发病例各项肿瘤标志物水平则明显上升,甚至高于术前水平，复诊时未复发病例各项肿瘤标志物均未见明显上升。详见表1。表1 各项肿瘤标志物检测结果（略）
2.2 大肠癌复发类型与肿瘤标志物关系
肝转移、局部复发病例肿瘤标志物水平均明显高于未复发者，且局部复发病例高于肝转移者，说明肿瘤标志物与肿瘤生物学行为有关。详见表2。表2 大肠癌复发类型与肿瘤标志物关系（略）
2.3 三种肿瘤标志物联合检验对诊断大肠癌复发的价值
CA199与CA125均为阳性者69.8 %确诊为大肠癌复发；CEA、CA199与CA125均为阳性者94.6 %确诊为大肠癌复发。
3 讨论
近年来,大肠癌的手术有了长足的进步,但生存率仍无显著提高,其主要原因是癌肿术后复发率较高,是导致患者死亡的主要原因之一。大肠肿瘤术后复发的诊断是综合病史、体检及各项辅助检查确定的。随着影像学技术的广泛应用,肿瘤标记物的检测,能更早地检测肿瘤的复发。大肠癌术后复发以血源性转移所致的肝脏转移较为多见,其次为盆腔淋巴结复发，局部复发少见。
人体细胞癌变过程中,新陈代谢的结果可使细胞表面糖蛋白和糖发生某些变化,表现出肿瘤表面糖类抗原的升高[8]。常见肿瘤标志物糖类抗原CEA、 CA199、CA125等。这些肿瘤标志物任一种对肿瘤均缺乏特异性，一种肿瘤则可以有多种肿瘤标志物的升高。CEA是较早被临床应用的肿瘤标志物，最早从结肠癌组织中检测到，随后的研究发现其在多种消化系统肿瘤中都有不同程度的升高,其阳性率与肿瘤分期、转移、复发等因素密切相关。一直以来，肿瘤标记物 CEA、CA199和CA125作为大肠癌术后随访、预测复发的常用指标。有报道称，CA199的阳性率高于CEA，而且CA125检测胃癌早期复发的敏感性甚至要高于前两者[9]。上述三者的联合检测可能更有意义。
学术论文发表
因此,许多学者正寻求多种指标联合检测以提高特异性,提高临床诊断价值。赵明等[10]发现,CEA对胃癌诊断的特异性虽然高达90 %以上,但阳性率仅为46.8 %；CA-l99对胃癌诊断的特异性也高达90 %以上,但阳性率仅为55.3 %。因此,任一种单独检测意义都不大。但两者联检则灵敏度达78.7 %,准确性达84.7 %。多指标联合检测已成为提高诊断价值的重要方法,并得到了较多学者的观察验证。
血清肿瘤标记物水平的升高一般可出现在临床诊断复发或转移前[11]，术后转移、复发患者的血清肿瘤标记物水平与未转移复发患者相比明显升高[12]。本文检测结果,CA199与CA125均为阳性者69.8 %确诊为大肠癌复发；CEA、CA199与CA125均为阳性者94.6 %确诊为大肠癌复发。可见多个指标联合检验能有效地提高阳性率,提高诊断价值。故血清肿瘤标记物对监测大肠癌术后复发具有重要的临床价值。
综上所述，联合肿瘤免疫标记物检测在诊断早期大肠癌术后复发是一个很有价值、值得选择的随访检查手段，有助于减少漏诊和误诊。鉴于本次研究样本较少，尚待大样本研究来进一步证实。
【参考文献】
[1] 董新舒，赵鹏，于志伟.直肠癌 Miles术后会阴部复发原因分析[J].中国实用外科杂志，2002,22（6):334.
[2] 王舒宝.直肠癌的诊断和治疗进展[J].中国实用外科杂志，1996,16（3): 132.
[3] Romano G, Esercizio L, Santangelo M, et al. Impact of tomputed tomography vs intrarectal ultrasound on the diagnosis,respectability and prognosis of locally recurrent rectal cancer[J].Dis Colon Rectum,1993,36（3)：261-265.
[4] 赵先文,江波,韩存芝,等.大肠癌患者血清肿瘤标志物含量测定与临床研究[J].中华肿瘤杂志,2005,27（5):286-288.
[5] 叶颖江,王杉,高志海,等.胃癌和大肠癌患者血清肿瘤标志物联合检测的临床意义[J].中华普通外科杂志,2006,21（4):272.
[6] Carpanlan-Holmstrom M, Louhimo J, Stenman UH, et al. CEA, CA19-9, CA72-4 improve the diagnostic accuracy in gastrointestinal cancers [J].Anticancer Res, 2002, 22（4): 2311-2316.
[7] Yamamoto H, Miyake Y,Noura S, et al. Tumor markers for colorectal cancer [J].Gan To K agaku Ryoho, 2001,28（9): 1299-1305.
学术论文发表
[8] 孙巍,王琼,刘娟,等.血清肿瘤标志物在结直肠癌诊断中的应用[J].中华检验医学杂志,2000,23（1):11.
[9] Tas F, Faruk Aykan N, Aydiner A, et al. Measurement of serum CA19-9 may be more valuable than CEA in prediction of recurrence in patients with gastric cancer[J].Am J Clin Oncol, 2001,24（2):148-149.
[10] 赵明，季晓鹏，鹿洁，等.肿瘤标志物CA199和CEA联检对胃癌的诊断意义[J].放射免疫学杂志，2005, 18（3):205.
[11] Wang WS, Lin JK, Chiou TJ, et al. CA19-9 as the most significant prognostic indicator of metastatic colorrectal cancer[J]. Hepatogastroenterology, 2002, 49（43):160-164.
[12] Gebauer G, Muller-Ruchholtz W.Carcinoembryonic antigen and CA19-9:implications of quantitative marker measurement in tissues for prognosis of colorectal cancer[J].Cancer Detect Prev, 2001, 25（4):344-351.
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【关键词】 癌胚抗原；糖抗原125；糖抗原199；大肠癌
文献报道大肠癌局部复发率为5 %～20 %[1]。最常见的复发部位是吻合口、会阴部、骨性骨盆、盆内邻近脏器及腹膜转移[2]。局部复发一般指吻合口复发,周围脏器浸润及手术范围内的局部复发，且局部复发是大肠癌手术后死亡的主要原因。若临床确诊时己发生盆腔转移，80 %～90 %的患者多在5年内死亡[3]。可见，及早发现局部复发，给予积极的治疗，可进一步提高治疗效果，同时也是最有效、最经济的手段。尽管目前超声内镜（EUS)和CT等检查对大肠癌术后复发的诊断不可否认。但血清肿瘤标志物由于检查方便、快速、无创，患者易于接受，已成为最方便、且被最广泛应用于辅助临床诊断[4]。目前作为肿瘤标志物的肿瘤抗原多为非特异性相关抗原，单项检查阳性率低，敏感性差。为此选择适当的肿瘤标志物进行联合检测，可提高检测的敏感性、特异性及有效性，有益于临床早期诊断和判断病情[5]。国内外大量文献显示CEA、CA199及CA125是在大肠肿瘤中相对高表达的肿瘤标志物[6]。采用联合检测则可提高临床诊断率，并可作为疗效观察和检测复发的指标之一[7]。
1 对象与方法学术论文发表
1.1 研究对象
2005年9月至2008年12月，我院共收治大肠癌术后复诊病例47例,全部为本院住院患者。病例均分别经电子肠镜及组织病理学证实为原发大肠癌，并行根治手术。其中复发的、有完善手术病例记录的大肠癌42例，包括肝转移23例，局部复发19例。复发时间在术后3～28个月，其中男 26例、女16例，年龄47～79岁、中位年龄64岁。所有患者术前检查无心、肝、肺、肾等重要器官疾病，肝肾功能正常。42例患者经病理检查证实或综合各项检查结果证实有复发。
1.2 检测指标与诊断方法
肿瘤标志物CEA、CA125、CA199等均采用化学发光法进行检测，仪器为美国雅培AXSYM化学发光仪,试剂由美国雅培公司提供。正常值上限: CEA＜10 ng/mL, CA199＜37 U/mL, CA125＜35 U/mL。分别在患者术前、术后及复诊时检测，取早晨空腹静脉血4 mL，离心后提取血清，按照检测系统操作步骤进行操作。所有阳性值以＞正常值上限为判断标准。术后2年每3月复查1次，2～5年内每6个月复查1次，直至肿瘤复发。
同时对患者进行有针对性的肠镜、下消化道气钡双重造影、B超、CT、MRI等检查及其他必要的辅助检查诊断患者复发。
1.3 统计学分析
应用SPSS11.0统计软件包处理所获数据，组间均数比较用t检验，计数资料采用χ2检验，计量数据采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
学术论文发表
2 结果
2.1 CEA、CA199、CA125水平
复发病例各项肿瘤标志物水平则明显上升,甚至高于术前水平，复诊时未复发病例各项肿瘤标志物均未见明显上升。详见表1。表1 各项肿瘤标志物检测结果（略）
2.2 大肠癌复发类型与肿瘤标志物关系
肝转移、局部复发病例肿瘤标志物水平均明显高于未复发者，且局部复发病例高于肝转移者，说明肿瘤标志物与肿瘤生物学行为有关。详见表2。表2 大肠癌复发类型与肿瘤标志物关系（略）
2.3 三种肿瘤标志物联合检验对诊断大肠癌复发的价值
CA199与CA125均为阳性者69.8 %确诊为大肠癌复发；CEA、CA199与CA125均为阳性者94.6 %确诊为大肠癌复发。
3 讨论
近年来,大肠癌的手术有了长足的进步,但生存率仍无显著提高,其主要原因是癌肿术后复发率较高,是导致患者死亡的主要原因之一。大肠肿瘤术后复发的诊断是综合病史、体检及各项辅助检查确定的。随着影像学技术的广泛应用,肿瘤标记物的检测,能更早地检测肿瘤的复发。大肠癌术后复发以血源性转移所致的肝脏转移较为多见,其次为盆腔淋巴结复发，局部复发少见。
人体细胞癌变过程中,新陈代谢的结果可使细胞表面糖蛋白和糖发生某些变化,表现出肿瘤表面糖类抗原的升高[8]。常见肿瘤标志物糖类抗原CEA、 CA199、CA125等。这些肿瘤标志物任一种对肿瘤均缺乏特异性，一种肿瘤则可以有多种肿瘤标志物的升高。CEA是较早被临床应用的肿瘤标志物，最早从结肠癌组织中检测到，随后的研究发现其在多种消化系统肿瘤中都有不同程度的升高,其阳性率与肿瘤分期、转移、复发等因素密切相关。一直以来，肿瘤标记物 CEA、CA199和CA125作为大肠癌术后随访、预测复发的常用指标。有报道称，CA199的阳性率高于CEA，而且CA125检测胃癌早期复发的敏感性甚至要高于前两者[9]。上述三者的联合检测可能更有意义。
学术论文发表
因此,许多学者正寻求多种指标联合检测以提高特异性,提高临床诊断价值。赵明等[10]发现,CEA对胃癌诊断的特异性虽然高达90 %以上,但阳性率仅为46.8 %；CA-l99对胃癌诊断的特异性也高达90 %以上,但阳性率仅为55.3 %。因此,任一种单独检测意义都不大。但两者联检则灵敏度达78.7 %,准确性达84.7 %。多指标联合检测已成为提高诊断价值的重要方法,并得到了较多学者的观察验证。
血清肿瘤标记物水平的升高一般可出现在临床诊断复发或转移前[11]，术后转移、复发患者的血清肿瘤标记物水平与未转移复发患者相比明显升高[12]。本文检测结果,CA199与CA125均为阳性者69.8 %确诊为大肠癌复发；CEA、CA199与CA125均为阳性者94.6 %确诊为大肠癌复发。可见多个指标联合检验能有效地提高阳性率,提高诊断价值。故血清肿瘤标记物对监测大肠癌术后复发具有重要的临床价值。
综上所述，联合肿瘤免疫标记物检测在诊断早期大肠癌术后复发是一个很有价值、值得选择的随访检查手段，有助于减少漏诊和误诊。鉴于本次研究样本较少，尚待大样本研究来进一步证实。
【参考文献】
[1] 董新舒，赵鹏，于志伟.直肠癌 Miles术后会阴部复发原因分析[J].中国实用外科杂志，2002,22（6):334.
[2] 王舒宝.直肠癌的诊断和治疗进展[J].中国实用外科杂志，1996,16（3): 132.
[3] Romano G, Esercizio L, Santangelo M, et al. Impact of tomputed tomography vs intrarectal ultrasound on the diagnosis,respectability and prognosis of locally recurrent rectal cancer[J].Dis Colon Rectum,1993,36（3)：261-265.
[4] 赵先文,江波,韩存芝,等.大肠癌患者血清肿瘤标志物含量测定与临床研究[J].中华肿瘤杂志,2005,27（5):286-288.
[5] 叶颖江,王杉,高志海,等.胃癌和大肠癌患者血清肿瘤标志物联合检测的临床意义[J].中华普通外科杂志,2006,21（4):272.
[6] Carpanlan-Holmstrom M, Louhimo J, Stenman UH, et al. CEA, CA19-9, CA72-4 improve the diagnostic accuracy in gastrointestinal cancers [J].Anticancer Res, 2002, 22（4): 2311-2316.
[7] Yamamoto H, Miyake Y,Noura S, et al. Tumor markers for colorectal cancer [J].Gan To K agaku Ryoho, 2001,28（9): 1299-1305.
学术论文发表
[8] 孙巍,王琼,刘娟,等.血清肿瘤标志物在结直肠癌诊断中的应用[J].中华检验医学杂志,2000,23（1):11.
[9] Tas F, Faruk Aykan N, Aydiner A, et al. Measurement of serum CA19-9 may be more valuable than CEA in prediction of recurrence in patients with gastric cancer[J].Am J Clin Oncol, 2001,24（2):148-149.
[10] 赵明，季晓鹏，鹿洁，等.肿瘤标志物CA199和CEA联检对胃癌的诊断意义[J].放射免疫学杂志，2005, 18（3):205.
[11] Wang WS, Lin JK, Chiou TJ, et al. CA19-9 as the most significant prognostic indicator of metastatic colorrectal cancer[J]. Hepatogastroenterology, 2002, 49（43):160-164.
[12] Gebauer G, Muller-Ruchholtz W.Carcinoembryonic antigen and CA19-9:implications of quantitative marker measurement in tissues for prognosis of colorectal cancer[J].Cancer Detect Prev, 2001, 25（4):344-351.
