小儿咳嗽变异性哮喘的中西医研究进展

【摘要】  从现代医学和传统医学两方面对近年来小儿咳嗽变异性哮喘的病因、发病机制、诊疗进展进行综述，并提出目前存在的不足。

【关键词】  咳嗽变异性哮喘;小儿;中西医;综述

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)又称过敏性咳嗽、咳嗽型哮喘、变异型哮喘、隐匿型哮喘，是哮喘的一种特殊类型。本病以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现，主要以夜间或清晨发作性阵咳、少痰为临床特点，是慢性咳嗽的主要原因之一[1]。咳嗽有反复发作、迁延不愈的倾向，国外的研究表明约54 %的CVA患儿可发展为典型哮喘[2]，给患者及家属带来极大的精神和经济负担。因此，近年来对于该病的防治越来越受到国内外广大医务工作者的重视，亦取得了一些有价值的成果，相应的研究报道亦渐见增多。我们就近年来中西医在CVA研究方面的研究进展综述如下。

　　1 现代医学对CVA的认识及治疗进展

　　1.1 病因和发病机制研究

　　1970年Stanescu和Teculescu首次报道了以咳嗽为主诉的哮喘。1972年Glauser称这类疾病为“变异性哮喘”[3]。

　　近年来，遗传学研究认为CVA亦属多基因遗传病，并推测存在数种哮喘遗传基因，其遗传度约为80 %，常在特定的人群中发生，与环境污染如大气污染、被动吸烟、食物过敏、呼吸道感染有关，尤其是与病毒感染有关。哮喘遗传学协作研究组(CSGA)研究了3个种族共140个家系，发现哮喘易感遗传基因主要有T细胞受体(TCR)高度多样性与特异性IgE，及决定IgE调节和哮喘特征性气道炎症发生发展的细胞因子基因及药物相关基因等几大类[4]。现代医学认为咳嗽变异性哮喘是由多种炎症细胞、炎症介质、细胞因子共同参与相互作用所致的慢性非特异性炎症，其间接表现为气道高反应性(BHR)。BHR是变异性哮喘的主要特征。在病理上，BHR者有程度不同的气道黏膜上皮损伤、纤毛脱落和炎性细胞浸润。迟翔宇等[5]认为典型哮喘组与CVA组比较，均存在支气管基底膜增厚，但在程度上有差别，对于BHR的发生机制，目前主要集中在免疫学及气道重塑方面。Simosson等[6]通过研究后发现引起咳嗽的反射弧与支气管收缩的反射弧之间，有类似的组成，当某些致病因子刺激气道时，通过间接或直接的神经通路引起咳嗽。另一种说法认为，长期的炎症使支气管上皮受损，与上皮细胞间紧密结合的迷走神经末梢(主要是胆碱能神经纤维)暴露且易被激惹，其兴奋阈值低于正常人，对各种刺激的敏感性增高。胆碱能神经纤维一旦受刺激可引起支气管平滑肌反射性增强，引起局部小气管收缩，此收缩刺激末梢咳嗽感受器，直接引起咳嗽反射，但没有喘息症状和体征，成为以咳嗽为主要表现的变异性哮喘。

　　1.2 诊断和治疗研究

　　咳嗽变异性哮喘的诊断标准主要有[7]：(1)咳嗽持续>4周，常在夜间和(或)清晨发作或加重，以干咳为主;(2)临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效;(3)抗哮喘药物诊断性治疗有效;(4)排除其他原因引起的慢性咳嗽;(5)支气管激发试验阳性和(或)PEF每日变异率(连续监测1～2周)≥20 %;(6)个人或一、二级亲属特应性疾病史，或变应原检测阳性。其中1～4项为诊断基本条件。在辅助检查方面，肺功能检查和BHR测定仍然是诊断CVA的关键方法[8]。近来的研究显示诱导痰中嗜酸粒细胞及/或肥大细胞比例增高是CVA的有力佐证[9]，C脉冲振荡系统检测也可作为咳嗽变异性哮喘初筛的客观指标之一[10]，为诊断CVA提供了新的思路。

　　目前西医治疗临床上多采用β2-受体激动剂、糖皮质激素、抗胆碱药物、茶碱类药物、白三烯受体拮抗剂。β2-受体激动剂是临床运用较广、种类最多的支气管解痉剂，根据其作用时间可分为短效、中效、长效3类，研究证实长效剂型不仅能在松弛气道平滑肌、稳定肥大细胞膜、抑制炎性作用、促进排痰等方面疗效时间更长，而且对引起骨骼肌震颤、心血管等方面的不良反应较轻。糖皮质激素因其具有抗炎、抗过敏、松弛气道平滑肌，迅速缓解哮喘急性发作等作用，因此，亦被广泛运用于临床，特别是用于中、重度发作疗效显著。Fujimura等[11]认为对咳嗽变异性哮喘患者给予激素长期吸入治疗，可希望完全控制其症状和阻断其发展成典型哮喘[12]。但其长期大剂量服用，会导致高血糖、水钠潴留、电解质紊乱、免疫抑制等不可回避的不良反应。近年来，小剂量的糖皮质激素和β2-受体激动剂的雾化吸入，不仅可有效减轻咳嗽变异性哮喘的顽固性咳嗽发作，而且不良反应小，安全性好。随着对该病发病机制的深入研究，抗胆碱药物重新得到了运用。针对传统抗胆碱药物选择性差、不良反应大的不足，研发了溴化异丙托品吸入剂等新剂型，更突出了其阻断M1受体，松弛平滑肌，降低气道感受器、神经纤维敏感性，减少支气管收缩等药效。选择性白三烯受体(CysLTs受体)能促进人的气道结构细胞如上皮细胞、支气管平滑肌细胞的有丝分裂，促进杯状细胞增生、胶原沉积、上皮下层纤维化，从而促进哮喘患者的气道重构[13]。CysLTs受体拮抗剂，能有效缓解气道痉挛，改善血浆渗漏，降低气道高反应性。国内的研究表明孟鲁斯特联合特布他林治疗咳嗽变异性哮喘疗效明显优于单用特布他林[14]。

　　2 祖国医学对CVA的认识及治疗进展

　　2.1 祖国医学对CVA的认识

　　中医学尚未有与本病相对应的病名记载，因为其在临床上主要有刺激性干咳、少痰、咽痒，甚者可出现胸闷、气喘等症状，还具有迁延不愈、顽固难治及反复发作等特点，众医家大多将其分属于“咳嗽”“风咳”“肺痹”“肺痉”“百日咳”“喉源性咳嗽”[15]等不同疾病范畴[16]。由于咳嗽变异性哮喘发病机理十分复杂，《内经》中早有“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”之说。近年来，不少医家在研习前人经验的基础上，结合自己的临床体会，提出了许多有见解的观点。王丽华等[17]认为本病病因为风、寒、暑、湿、燥、火，也可为烟尘、花粉、异味等，以风邪为主，病位在肺、脾、肾，连及咽喉，病性属本虚标实。肺气卫阳不足为本虚，风邪夹湿夹寒侵袭于内，肺气闭阻为标实。高禾[18]、张新建[19]、陆为华[20]考虑其发病与肺虚气弱或肺脾气虚有关。崔红生等[21]则认为本病的发生发作与肝失疏泄、肝郁化火或肝阴血不足有关，三者均可导致肝肺气机不调，气血失和，升降失常，肺气上逆而咳。骆洪道[22]认为痰瘀互结伤肺，营卫失调而肺肾两虚。综上所述，CVA应属正虚邪实、虚实夹杂的慢性过程。

　　2.2 中医辨证分型论治

　　目前关于CVA的中医辨证分型及治疗方法仍缺乏统一的标准。陆为华[20]将本病分为风寒外袭、肺气阴两虚、肺脾气虚3型，治拟宣肺止咳，益气固肺、养阴润肺，健脾化痰、益气固表，方选三拗汤合二陈汤、玉屏风散合生脉饮、玉屏风散合六君子汤加减。陆为华认为其选方用药需考虑祛风、化痰、化瘀、扶正4个方面。李会霞[23]临证将其分为(1)外邪袭表，兼引内风。治以祛风为主，选三拗汤加地龙、蝉蜕、僵蚕等虫类药驱逐内风。若偏风寒加麻黄、紫苏子;若偏风热加浙贝母、菊花。(2)素体阳虚。采用助阳法，药用党参、黄芪、茯苓、白术、肉桂、桔梗、甘草等。(3)肺阴亏虚。治当滋阴养肺，方选沙参麦冬汤加减。(4)阴血留滞、久而化瘀。治当滋阴活血化瘀，方选桃核承气汤加减。罗礼文等[24]提出了以风邪犯肺为核心证型，其余5个基本证型(寒邪侵肺、热邪蕴肺、肝火犯肺、肺阴亏耗、肺气亏虚)可相互并见的证候学演变规律，用以指导临床分型治疗。崔红生等[21]将该病分为(1)肝阴血亏虚。拟柔肝肃肺法，予过敏煎加减。(2)肝郁气逆，木叩金鸣。宜疏肝理气，予小柴胡汤合四逆散。(3)肝胃失调、肺失清肃。宜疏肝和胃肃肺，予四逆散合旋覆代赭汤加减。叶焰[25]分为(1)痰浊壅盛，治以三子养亲汤化痰宣肺。(2)痰热郁肺，治以麻杏石甘汤清肺化痰。(3)肺脾两虚，治以补肺汤益肺健脾。(4)肾气不足，治以金匮肾气丸温补肾阳。(5)肾阴亏虚，治以知柏八味丸滋肾清热。林扬芳[26]将CVA分为4型。①肺热型：治以清热化痰，活血止咳。②肺阴虚型：治以养阴润肺，活血止咳。③肺脾气虚型：治以培土生金，活血止咳。④肺肾两虚型：治以补益肺肾，活血止咳。刘良丽等[27]将该病分为4型：(1)风寒外袭，用桑菊饮加减;(2)痰浊壅盛，气郁血瘀，用二陈汤、三子养亲汤佐行气活血药;(3)肝火犯肺，用小柴胡汤、葶苈大枣泻肺汤加减;(4)肺气阴两虚，用生脉散合天王补心丹加减。在各型辨证中，均加用丹参、地龙、全蝎3味药以活血祛风。易俊忠[28]将咳嗽分为寒咳证、热咳证及寒热夹杂证，分别予温肺止咳法(药用麻黄、干姜、细辛、杏仁、法半夏、紫苏子、僵蚕等治疗)、清肺止咳法(予麻杏石甘汤加减)、温凉并进法(仍以麻杏石甘汤为主方加减)。无论寒热，对于久咳或刺激性咳嗽均重用车前子。咳嗽剧烈者，细辛用量可适当加大，但要循序渐进，最大量不超过5 g，止咳效果明显，未见明显不良反应。梁辉等[29]将咳嗽变异性哮喘分为5型，并有发作期和缓解期之不同。治疗时以急则治标、缓则治本或标本兼治为原则。①肺寒型：治以疏风散寒、祛痰止咳，方用小青龙汤加减。②肝火型：治以调和肝脾、敛肺止咳，方用小柴胡汤加减。③痰湿型：治以化痰止咳兼补肺肾，方用金水六君煎加减。④肺脾不足型：治以补脾益肺，选用玉屏风散、参苓白术散、四君子汤或生脉散等。⑤肾气不足型：在补肾益肺基础上加用何首乌、当归、熟地黄、女贞子、淫羊藿等养血补肾之品。

3 展望

　　从以上文献报道来看，中西医对于CVA的病因、发病机制和诊治的研究取得了一定的成果，目前西医主要应用激素、β2-受体激动剂及茶碱类药物等进行对症治疗，对症状控制有一定效果，但因其存在一定的不良反应，且依从性较差，给临床推广应用带来了一定的难度。中医治疗本病有着独特的优势和广阔的前景，但是目前也存在一些不足之处，如各医家对其病因病机方面尚未形成统一的观点，特别是缺乏统一的中医诊断标准、证候判定标准及疗效评价标准，为辨证论治带来一定的难度，难以正确评定其疗效，也就无法对现有的治疗经验和水平进行科学的评估，进而不能为治疗提供更为科学客观的依据。因此，为提高该病的治疗水平而规范CVA中医证候分型，成为目前急需解决的问题，也将为中医药在防治咳嗽变异性哮喘方面的优势和途径开辟新领地做出一定贡献。

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