糖皮质激素受体在系统性红斑狼疮治疗中的研究进展
【关键词】 糖皮质激素受体 系统性红斑狼疮 研究进展
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种自身免疫性疾病，对人体的危害性极大。糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是控制病情的主要药物之一，但缓解病情的同时带来严重的不良反应。GC主要与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)结合，发挥生物学作用。目前GR在SLE发病机制中的作用并不明确， GR的数目、基因多态性、GRα、GRβ表达比例的变化可能与疾病的活动度、预后及对GC治疗的反应有关。本文对国内外GR在SLE中的研究现状作系统的综述。
1 系统性红斑狼疮快速论文发表
SLE是由机体自身免疫系统攻击自身组织时产生的自身免疫性疾病。各年龄均有发病，普遍分布在20～45岁之间，以中国、日本及非洲和美洲后裔多见。该病累及多器官、多系统，对人体危害性极大。一项多国多中心研究表明，目前SLE的发病率在（12.5～ 39）/10万人之间。另据美国的一份调查表明，在18岁以上的女性中SLE发病率高达372/10万人，估计每年的新发病人数在（1.8～7.6） /10万人之间，其中女性病人是男性病人的7～8倍[1]。
迄今为止，国际上对于SLE的治疗普遍以类固醇激素为主，无固定的治疗方法，治疗的目标也只是减轻症状和减少炎症和/或自身免疫活性，以保护脏器损伤，轻微者可不需要治疗，或给予间断的抗炎治疗。严重或伴有内脏损伤者需要大剂量GC合并免疫抑制剂治疗。GC较非甾体抗炎药更能有效地减轻活动期患者炎症,并恢复其功能，特别是病情累及内脏时。大多数患者通过应用GC能够取得满意疗效,但有些患者表现出对GC反应不敏感的现象,称为GC抵抗(激素抵抗)。因为 GC治疗常引起较多的不良反应，包括体重增加、感染、糖尿病、颜面浮肿、大关节坏死等，所以必须严格掌握最小安全剂量，对于激素抵抗的患者,如果盲目加大剂量、延长疗程,不仅无效而且危害很大[2]。因此,了解GR在SLE中的发病机制，制定出合理的个性化治疗方案是十分重要的。目前此类问题的热点主要集中在 GR研究方面。
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2 糖皮质激素受体
GR具有低结合容量、高亲和力、可饱和性及可逆性的特性。广泛分布于肝、肺、脑、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处,各类细胞中其密度各不相同。根据GR在细胞上的分布,可分为细胞内受体 ( iGR)和膜受体(mGR) ,两者的不同点在于细胞上的定位、分子的大小及激素结合的能力,其中mGR只占少部分。iGR基因经选择性剪接可生成5种亚型: GRα、GRβ、GR-P、GRγ及GR-A。研究比较多的为前3种,多认为 GRα是介导GC作用的主要成分、GRβ有抑制GRα活性的负性调节作用、而GR-P有激活GRα的作用[3]。GRα全长777氨基酸，GRβ全长 742氨基酸，前727位氨基酸完全相同，其转录起始上游启动子或调节区未发现有典型的TATA和CAAT结构。GRα的羧基端有与激素结合的区域,介导 GR发挥正常的生理功能,但GRβ的羧基端不能形成完整的激素结合区,不能与GC结合,不具有转录激活作用,且与GRα结合形成异源二聚体从而对GRα介导的基因转录有负性调节作用,影响GC的作用,在功能上是GRα的抑制剂[4], GRβ表达亢进与GC抵抗的产生有直接的关系。正常情况下大多数细胞中GRα占主导地位, GRβ mRNA虽然在外周血单核细胞(peripheral blood monouclear cells, PBMC)及多种组织细胞均有分布,但其数量远远低于GRα,仅占总GR mRNA的0.12 %～0.13 %,但在某些疾病状态下GRβ则表达增加,有一部分研究提示GC抵抗可能与GRβ表达增多有关。也有不少研究认为, GC抵抗的发生可能是由于GRα表达量下降所引起[5],在淋巴细胞性白血病的白血病细胞GC敏感组的GRα表达量较高,在GC抵抗患者GRα的表达量下降[7]。在用柳氮磺胺吡啶上调GRα的表达后，原来对GC不敏感的单核细胞变得敏感[8]。目前研究结果提示：在不同种类的细胞中对GC反应性起关键作用的是GRα与GRβ表达的比例, GRα及GRβ的表达可能存在着某种平衡和制约的关系,两者均与激素反应性有关,无论是GRα量的减少、GRβ表达量的增多,或者两者同时发生变化，均会导致这种比例的改变,高比例与GC敏感有关,而低比例与GC抵抗的发生有关[9] 。
3 糖皮质激素受体在系统性红斑狼疮治疗中的研究快速论文发表
GC主要通过与GR结合、激活或者抑制相关调节蛋白的合成[10],从而发挥生物学效应。病人对GC的治疗反应千差万别，寻找病人对激素治疗反应的预测方法在激素治疗中显得尤为重要。较早期的研究集中在GR数目对GC给药剂量及效果的影响。Lewis-Tuffin等[11]在1986年就激素对其受体的影响进行了体内外实验,发现患者每天需要服用的强的松龙的剂量与细胞及细胞核内的GR数目均呈负相关；同时在体外实验中发现在给药48 h后细胞及细胞核内的GR数均减少。Tanaka等[12]在1992年的研究中得出结论：狼疮肾炎病人对激素治疗的满意度取决于其PBMC中GR的数目, 不仅是GR的数目，而且其密度与亲和力对发病可能也有影响。Gladman等[13]于1991年研究33例半年内未服用GC的SLE患者及32例健康对照组的PBMC的GR的密度和亲和力，结果发现：SLE患者的GR密度明显高于健康对照组，而GC与GR的结合力在病例组与对照组无统计学意义。
GR在SLE发病机制中的作用、GC对治疗SLE的作用机制的研究在21世纪进一步深入。有研究发现SLE的发生及GC治疗效果还与分子结构的变异有关。有学者认为GC作为下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节因素，在维持机体的免疫稳定性方面起重要的作用；据此提出假说认为：机体对肾上腺分泌的内源性GC的敏感性降低，损坏了免疫-神经-内分泌轴的平衡，可能是狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)的发病机理。为证实这一假说，Jiang T[14]等在2001年检测了39例临床诊断为LN的病人对GC的治疗的反应并分析PBMC中GR的结构和功能，发现：健康组与对照组之间的ACTH水平及激素与其受体配基亲和力无差别，LN患者外周单核细胞的GR数低于健康对照组，并且在39例病人中8例存在GR外显子9的突变。提示：受体的减少及分子结构的变异可能与激素抵抗有关，此研究对LN的治疗有积极的意义。Lee YM[15]等在66例SLE患者中进行的研究发现8.3 %的SLE病人GR基因外显子9单基因突变，而在52例健康对照组未发现突变，在其它自身免疫性疾病检测到3.7 %的突变率。DNA序列分析发现在GR 766密码子上有一处T被C替换，对GR这一突变的发现表明SLE的发病与基因多态性有关。快速论文发表
近几年国内外关于GR在SLE发病机制的研究中多集中在GRα和GRβ在基因和蛋白水平的表达。Piotrowski P等[16]2007年研究发现2例高疾病活动度患者PBMC中mGRβ表达量、GR蛋白质平均水平比低疾病活动组高出几倍，而低疾病活动组病人mGRβ 表达量与健康对照的结果相似。提示GRβ的高表达可能与高疾病活动度有关。李秀等[17]研究发现SLE患者PBMC中GRα mRNA表达较正常人明显减少，活动期SLE患者PBMCs中GRα mRNA表达高于缓解期SLE患者，说明病情活动时，T、B淋巴细胞活化后又诱导了GRα mRNA的表达，可防止过度的免疫损伤及自身免疫性疾病的发生，有利于维持机体的免疫自稳。活动期SLE患者PBMC中GRα mRNA表达与SLEDAI积分、抗dsDNA抗体水平呈负相关，而抗dsDNA抗体水平、SLEDAI积分均是SLE病情活动的指征，这说明未经GC治疗的活动期SLE患者GRα mRNA表达越低，可能病情越重，所需GC剂量越大。Tziraki等[18]2007年用免疫化学法检测狼疮肾组织的GR蛋白质，发现：健康对照组的阳性细胞数明显高于未治疗组，未治疗组阳性率又相对高于激素治疗组。提示狼疮肾组织较低的GR蛋白质阳性细胞数可能与GC抵抗有关联，然而GC治疗组的阳性率低于未治疗组，可能与GC治疗后下调了GR蛋白的表达有关。
GC是治疗SLE的主要药物之一，明确了GR在 SLE发病机理中的作用，为更好地应用GC治疗SLE提供依据，如可以根据病人不同的疾病活动阶段制定出更据个性化的用药剂量及调整方案。随着人们对GR 的进一步研究，在不久的将来将研制出针对性更强、不良反应更小GC剂型，那将是所有SLE病人的福音。
【参考文献】
[1] McElhone K, Abbott J, Teh LS.A review of health related quality of life in systemic lupus erythematosus[J]. Lupus,2006，15（10）:633-643.
[2] Sibilia J.Treatment of systemic lupus erythematosus in 2006[J]. Joint Bone Spine, 2006，73（6）：591-598.
[3] Russcher H, Dalm VA, de Jong FH, et al. Associations between p romoter usage and alternative sp licing of the glucocorticoid recep tor gene[J]. J Mol Endocrinol, 2007, 38 (1):91-98.
[4] Oakley RH, Jewell CM, Yudt MR, et al.The dominant negative activity of the human glucocorticoid recep tor betaisoform.Specificity and mechamisms of action[J].J Biol Chem, 1999, 274 (39): 27857-27866.
快速论文发表
[5] Pujols L, Xaubet A, Ramirez J, et al.Exp ression of glucocorticoid recep tors alpha and beta in steroid sensitive and steroid insensitive interstitial lung diseases[J]. Thorax, 2004,59 (8): 687-693.
[6] Koga Y, MatsuzakiA, Suminoe A, et al. DifferentialmRNA exp ression of glucocorticoid receptorα and β is associated with glucocorticoid sensitivity of acute lymphoblastic leukemia in children[J]. Pediatr Blood Cancer, 2005, 45 (2): 121-127.
[7] Orbak Z. Glucocorticoid resistance[J].Biochemistry (Mosc), 2006, 71 (10): 1073-1081.
[8] Oerlemans R, Vink J, Dijkmans BA, et al. Sulfasalazine sensitizes human monocytic/macrophage cells for glucocorticoids by upregulation of glucocorticoid receptor alpha and glucocorticoid induced apoptosis[J].Ann Rheum Dis,2007, 66(10): 1289-1295.
[9] Lewis-Tuffin LJ, Cidlowski JA. The physiology of human glucocorticoid recep tor beta ( hGR beta) and glucocorticoid resistance[J]. Ann N Y Acad Sci, 2006, 1069: 1-9.
[10] Buttgereit F, Straub RH, Wehling M, et al. Glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: an update on the mechanisms of action[J]. Arthritis Rheum, 2004, 50(11):3408-3417.
[11] Studies on the glucocorticoid receptor in human peripheral lymphocytes II Regulation by glucocorticoid[J].Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi,1986,62(11):1298-1305.
[12] Tanaka H, Akama H, Ichikawa Y,et al. Glucocorticoid receptor in patients with lupus nephritis: relationship between receptor levels in mononuclear leukocytes and effect of glucocorticoid therapy[J].J Rheumatol,1992,19(6):878-883.
快速论文发表
[13] Gladman DD, Urowitz MB, Doris F, et al. Glucocorticoid receptors in systemic lupus erythematosus[J].J Rheumato,1991, 18(5):681-684.
[14] Jiang T, Liu S, Tan M, et al. The phase-shift mutation in the glucocorticoid receptor gene: potential etiologic significance of neuroendocrine mechanisms in lupus nephritis[J].Clin Chim Acta, 2001, 313(1-2):113-117.
[15] Lee YM, Fujiwara J, Munakata Y, et al. A mutation of the glucocorticoid receptor gene in patients with systemic lupus erythematosus[J]. Tohoku J Exp Med, 2004, 203(2):69-76.
[16] Piotrowski P, Burzynski M, Lianeri M, et al. Glucocorticoid receptor beta splices variant expression in patients with high and low activity of systemic lupus erythematosus[J]. Folia Histochem Cytobiol, 2007, 45(4):339-342.
[17] 李秀,张凤山,李英楠. 糖皮质激素受体-α在系统性红斑狼疮发病机制中的作用研究[J]. 中华风湿病学杂志,2006,10 (5):290-293.
[18] Tziraki AA, Sotsiou FK, Tzirakis MA, et al. Reduction in glucocorticoid receptors in renal biopsies of patients with lupus nephritis[J]. Clin Biochem, 2007, 40(16-17):1188-1193.
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种自身免疫性疾病，对人体的危害性极大。糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是控制病情的主要药物之一，但缓解病情的同时带来严重的不良反应。GC主要与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)结合，发挥生物学作用。目前GR在SLE发病机制中的作用并不明确， GR的数目、基因多态性、GRα、GRβ表达比例的变化可能与疾病的活动度、预后及对GC治疗的反应有关。本文对国内外GR在SLE中的研究现状作系统的综述。
1 系统性红斑狼疮快速论文发表
SLE是由机体自身免疫系统攻击自身组织时产生的自身免疫性疾病。各年龄均有发病，普遍分布在20～45岁之间，以中国、日本及非洲和美洲后裔多见。该病累及多器官、多系统，对人体危害性极大。一项多国多中心研究表明，目前SLE的发病率在（12.5～ 39）/10万人之间。另据美国的一份调查表明，在18岁以上的女性中SLE发病率高达372/10万人，估计每年的新发病人数在（1.8～7.6） /10万人之间，其中女性病人是男性病人的7～8倍[1]。
迄今为止，国际上对于SLE的治疗普遍以类固醇激素为主，无固定的治疗方法，治疗的目标也只是减轻症状和减少炎症和/或自身免疫活性，以保护脏器损伤，轻微者可不需要治疗，或给予间断的抗炎治疗。严重或伴有内脏损伤者需要大剂量GC合并免疫抑制剂治疗。GC较非甾体抗炎药更能有效地减轻活动期患者炎症,并恢复其功能，特别是病情累及内脏时。大多数患者通过应用GC能够取得满意疗效,但有些患者表现出对GC反应不敏感的现象,称为GC抵抗(激素抵抗)。因为 GC治疗常引起较多的不良反应，包括体重增加、感染、糖尿病、颜面浮肿、大关节坏死等，所以必须严格掌握最小安全剂量，对于激素抵抗的患者,如果盲目加大剂量、延长疗程,不仅无效而且危害很大[2]。因此,了解GR在SLE中的发病机制，制定出合理的个性化治疗方案是十分重要的。目前此类问题的热点主要集中在 GR研究方面。
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2 糖皮质激素受体
GR具有低结合容量、高亲和力、可饱和性及可逆性的特性。广泛分布于肝、肺、脑、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处,各类细胞中其密度各不相同。根据GR在细胞上的分布,可分为细胞内受体 ( iGR)和膜受体(mGR) ,两者的不同点在于细胞上的定位、分子的大小及激素结合的能力,其中mGR只占少部分。iGR基因经选择性剪接可生成5种亚型: GRα、GRβ、GR-P、GRγ及GR-A。研究比较多的为前3种,多认为 GRα是介导GC作用的主要成分、GRβ有抑制GRα活性的负性调节作用、而GR-P有激活GRα的作用[3]。GRα全长777氨基酸，GRβ全长 742氨基酸，前727位氨基酸完全相同，其转录起始上游启动子或调节区未发现有典型的TATA和CAAT结构。GRα的羧基端有与激素结合的区域,介导 GR发挥正常的生理功能,但GRβ的羧基端不能形成完整的激素结合区,不能与GC结合,不具有转录激活作用,且与GRα结合形成异源二聚体从而对GRα介导的基因转录有负性调节作用,影响GC的作用,在功能上是GRα的抑制剂[4], GRβ表达亢进与GC抵抗的产生有直接的关系。正常情况下大多数细胞中GRα占主导地位, GRβ mRNA虽然在外周血单核细胞(peripheral blood monouclear cells, PBMC)及多种组织细胞均有分布,但其数量远远低于GRα,仅占总GR mRNA的0.12 %～0.13 %,但在某些疾病状态下GRβ则表达增加,有一部分研究提示GC抵抗可能与GRβ表达增多有关。也有不少研究认为, GC抵抗的发生可能是由于GRα表达量下降所引起[5],在淋巴细胞性白血病的白血病细胞GC敏感组的GRα表达量较高,在GC抵抗患者GRα的表达量下降[7]。在用柳氮磺胺吡啶上调GRα的表达后，原来对GC不敏感的单核细胞变得敏感[8]。目前研究结果提示：在不同种类的细胞中对GC反应性起关键作用的是GRα与GRβ表达的比例, GRα及GRβ的表达可能存在着某种平衡和制约的关系,两者均与激素反应性有关,无论是GRα量的减少、GRβ表达量的增多,或者两者同时发生变化，均会导致这种比例的改变,高比例与GC敏感有关,而低比例与GC抵抗的发生有关[9] 。
3 糖皮质激素受体在系统性红斑狼疮治疗中的研究快速论文发表
GC主要通过与GR结合、激活或者抑制相关调节蛋白的合成[10],从而发挥生物学效应。病人对GC的治疗反应千差万别，寻找病人对激素治疗反应的预测方法在激素治疗中显得尤为重要。较早期的研究集中在GR数目对GC给药剂量及效果的影响。Lewis-Tuffin等[11]在1986年就激素对其受体的影响进行了体内外实验,发现患者每天需要服用的强的松龙的剂量与细胞及细胞核内的GR数目均呈负相关；同时在体外实验中发现在给药48 h后细胞及细胞核内的GR数均减少。Tanaka等[12]在1992年的研究中得出结论：狼疮肾炎病人对激素治疗的满意度取决于其PBMC中GR的数目, 不仅是GR的数目，而且其密度与亲和力对发病可能也有影响。Gladman等[13]于1991年研究33例半年内未服用GC的SLE患者及32例健康对照组的PBMC的GR的密度和亲和力，结果发现：SLE患者的GR密度明显高于健康对照组，而GC与GR的结合力在病例组与对照组无统计学意义。
GR在SLE发病机制中的作用、GC对治疗SLE的作用机制的研究在21世纪进一步深入。有研究发现SLE的发生及GC治疗效果还与分子结构的变异有关。有学者认为GC作为下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节因素，在维持机体的免疫稳定性方面起重要的作用；据此提出假说认为：机体对肾上腺分泌的内源性GC的敏感性降低，损坏了免疫-神经-内分泌轴的平衡，可能是狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)的发病机理。为证实这一假说，Jiang T[14]等在2001年检测了39例临床诊断为LN的病人对GC的治疗的反应并分析PBMC中GR的结构和功能，发现：健康组与对照组之间的ACTH水平及激素与其受体配基亲和力无差别，LN患者外周单核细胞的GR数低于健康对照组，并且在39例病人中8例存在GR外显子9的突变。提示：受体的减少及分子结构的变异可能与激素抵抗有关，此研究对LN的治疗有积极的意义。Lee YM[15]等在66例SLE患者中进行的研究发现8.3 %的SLE病人GR基因外显子9单基因突变，而在52例健康对照组未发现突变，在其它自身免疫性疾病检测到3.7 %的突变率。DNA序列分析发现在GR 766密码子上有一处T被C替换，对GR这一突变的发现表明SLE的发病与基因多态性有关。快速论文发表
近几年国内外关于GR在SLE发病机制的研究中多集中在GRα和GRβ在基因和蛋白水平的表达。Piotrowski P等[16]2007年研究发现2例高疾病活动度患者PBMC中mGRβ表达量、GR蛋白质平均水平比低疾病活动组高出几倍，而低疾病活动组病人mGRβ 表达量与健康对照的结果相似。提示GRβ的高表达可能与高疾病活动度有关。李秀等[17]研究发现SLE患者PBMC中GRα mRNA表达较正常人明显减少，活动期SLE患者PBMCs中GRα mRNA表达高于缓解期SLE患者，说明病情活动时，T、B淋巴细胞活化后又诱导了GRα mRNA的表达，可防止过度的免疫损伤及自身免疫性疾病的发生，有利于维持机体的免疫自稳。活动期SLE患者PBMC中GRα mRNA表达与SLEDAI积分、抗dsDNA抗体水平呈负相关，而抗dsDNA抗体水平、SLEDAI积分均是SLE病情活动的指征，这说明未经GC治疗的活动期SLE患者GRα mRNA表达越低，可能病情越重，所需GC剂量越大。Tziraki等[18]2007年用免疫化学法检测狼疮肾组织的GR蛋白质，发现：健康对照组的阳性细胞数明显高于未治疗组，未治疗组阳性率又相对高于激素治疗组。提示狼疮肾组织较低的GR蛋白质阳性细胞数可能与GC抵抗有关联，然而GC治疗组的阳性率低于未治疗组，可能与GC治疗后下调了GR蛋白的表达有关。
GC是治疗SLE的主要药物之一，明确了GR在 SLE发病机理中的作用，为更好地应用GC治疗SLE提供依据，如可以根据病人不同的疾病活动阶段制定出更据个性化的用药剂量及调整方案。随着人们对GR 的进一步研究，在不久的将来将研制出针对性更强、不良反应更小GC剂型，那将是所有SLE病人的福音。
【参考文献】
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[5] Pujols L, Xaubet A, Ramirez J, et al.Exp ression of glucocorticoid recep tors alpha and beta in steroid sensitive and steroid insensitive interstitial lung diseases[J]. Thorax, 2004,59 (8): 687-693.
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[7] Orbak Z. Glucocorticoid resistance[J].Biochemistry (Mosc), 2006, 71 (10): 1073-1081.
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[13] Gladman DD, Urowitz MB, Doris F, et al. Glucocorticoid receptors in systemic lupus erythematosus[J].J Rheumato,1991, 18(5):681-684.
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[15] Lee YM, Fujiwara J, Munakata Y, et al. A mutation of the glucocorticoid receptor gene in patients with systemic lupus erythematosus[J]. Tohoku J Exp Med, 2004, 203(2):69-76.
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