β?七叶皂甙钠对高血压性脑出血患者血清CRP和TNF?α含量变化的影响
【摘要】 目的 动态观察急性高血压性脑出血患者血清C?反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子?α（TNF?α）含量变化规律及β?七叶皂甙钠对其变化的影响。方法 将高血压基底节区脑出血患者80例，随机分为两组各40例；常规组给予常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用β?七叶皂甙钠，并测定发病后4天、10天、21天血清CRP和TNF?α含量。结果 发病后第4天，两组患者血清TNF?α、CRP水平和NIHSS评分差异无统计学意义(P＞0.05)，而病程的第10天和第21天治疗组CRP、 TNF?α水平和NHSS评分低于常规组(P＜0.01)。结论 高血压性脑出血急性期血清中CRP、TNF?α水平增加，表明其参与了脑出血的病理生理过程。β?七叶皂甙钠通过调节血清CRP、TNF?α、水平而改善脑出血的预后。
教师职称论文发表
【关键词】 肿瘤坏死因子 α C 反应蛋白 高血压性脑出血 β 七叶皂甙钠
【Abstract】 Objective To observe the dynamic changes of C?reactive protein (CRP) and tumor necrosis factor alpha (TNF?α) in blood of patients with acute intracerebral hamorrhage（ICH）,and to evaluate the therapeutic effect of sodium aescinate on their changes.Methods 80 cases of intracerebral hemorrhage were randomly divided into two groups:40 cases of the controlled group undertaking routine therapy,and 40 cases of the therapeutic group undertaking routine therapy plus Sodium Aescinate. Serum CRP and TNF?α level was measured at different time (the 3rd day,10th day,21th day).Results Between the two groups, there was no difference in the levels ofTNF?α,CRP and NHSS scores on the 3rd day(P＞0.05).The levels of CRP and TNF?α, NIHSS scores in the therapeutic group were lower than that in controlled group on the 10th and 21th day(P＜0.05).Conclusion The levels of serum TNF?αand CRP increased in acute phase of intracerebral hemorrhage.CRP and TNF?α participates in the pathophysiological process of brain damage after ICH.Sodium Aescinate could improve the neural function by affecting the inflammation reactions.
【Key words】 tumor necrosis factor?alpha;C?reactive protein;hypertensive intracerebral hemorrhage;sodium aescinate
随着对高血压性脑出血急性期血肿周围带病理及生理变化研究的不断深入，脑出血早期炎症反应及其损伤的作用日益受到关注，其中所产生的炎症反应介质C?反应蛋白(CRP)及肿瘤坏死因子?α(TNF?α)被认为是与之关系最为密切的细胞因子，参与了脑损害的病理生理过程［1］。笔者通过观察β?七叶皂甙钠对高血压性脑出血患者血清CRP、TNF?α含量变化的影响，旨在探讨早期炎性反应与脑损害的关系，以及β?七叶皂甙钠的神经保护作用机制。
对象和方法
1.研究对象 教师职称论文发表
80例均为2006年1月至2007年10月于我院神经内科住院的急性高血压性脑出血患者，随机分为两组，治疗组40例，男28例，女12例，年龄42～78岁，平均62.36±9.61岁。常规组40例，男27例，女13例，年龄41～77岁，平均63.25±9.83岁。所有病例均符合 1995年第四届全国脑血管会议制定的诊断标准［2］，并经颅脑CT或MRI证实，入院时间均在24小时以内。排除脑梗死、急慢性炎症性疾病、肿瘤、脑血管畸形、凝血功能障碍、颅脑外伤、肿瘤所致脑卒中、混合性卒中、原发性脑室出血、蛛网膜下腔出血患者，也除外接受免疫抑制治疗或手术的患者，月经期女性患者及合并有严重肝、肾功能不全或重症糖尿病患者。两组患者年龄、入院时血压、出血量、神经功能缺损评分和入院病程等比较，差异均无统计学意义(P 均＞0.05)，具有可比性。
2.治疗方法
常规组患者按病情需要入院后立即给予20%甘露醇、营养神经和预防感染等治疗；治疗组在常规治疗基础上加用β?七叶皂甙钠（由黑龙江省珍宝岛制药有限公司生产，10 mg/支）20 mg加入0.9%氯化钠250 ml，静脉滴注，每日1次，共用21天。并观察比较两组CRP、TNF?α含量的变化。
3.检测方法
患者入院后第4、10、21日时各取肘静脉血5 ml(对照组同时采血)放于普通试管中，室温下留置1小时，3000 r/min离心10 min，抽取上层血清后转Eppendorf管，分离血清于-20℃冰箱贮存备用。采用放免法检测TNF?α含量，ELISA法测CRP。TNF?α试剂盒购于军事医学科学院，CRP试剂盒由上海贝西有限公司提供。严格按照操作说明书进行。同期进行NHSS评分。
4.统计学方法
数据统计应用SPSS 13.0软件包处理，计量资料以均数±标准差(-?±s)表示，两组间比较采用成组设计的t检验，多组间比较采用方差分析，两两比较用q检验。以P＜0.05为有统计学意义。
结果
1.CRP和TNF?α含量动态变化 教师职称论文发表
两组病程第4 d CRP水平和血清TNF?α含量比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者血清TNF?α含量均随治疗时间延长逐渐呈下降趋势，组内各时间点比较，差异有统计学意义(P＜0.05或＜0.01)，第10 d和第21 d治疗组TNF?α值低于常规组(P＜0.01)。两组血清CRP水平均随治疗时间延长呈下降趋势，但以治疗组下降明显，第10 d和第21 d治疗组CRP值低于常规组(P＜0.01)。见表1。表1 两组患者CRP和TNF?α含量动态变化(略)注：与常规组比较，＃P＞0.05，※P＜0.01。
2.NIHSS评分比较
两组患者在病程第4 d NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。病程第10 d和第21 d NHSS评分均较4 d明显下降，差异具有高度显著性(P＜0.01)，治疗组10 d和21 d NIHSS评分下降较常规组明显，差异也有高度显著性(P＜0.01)。见表2。表1 两组患者NHSS评分的比较(略)注：与常规组比较，＃P＞0.05，※P＜0.01。
讨论
目前对脑出血后炎症反应的研究已成为脑出血后病理损害机制的研究热点。研究发现血管壁的改变，涉及到炎症过程的级联反应，炎症与巨噬细胞、细胞因子等的产生，补体的激活以及其他炎症前介质直接参与了脑出血的病理过程［2］。而作为细胞因子的CRP和TNF?α均参与了脑出血的炎症反应。
CRP为肝脏合成的一种急性期反应蛋白，正常情况下健康人血清中以微量形式存在，炎症和组织损伤发生后6～8 h浓度迅速升高，且几乎与炎症和组织损伤程度成正比［3］。动物实验发现CRP变化与神经症状呈正相关，认为CRP是脑组织瞬间损害的早期信号［4］。出血性脑血管病发生时，由于机体的免疫损害、刺激机体分泌大量细胞因子，引起CRP含量的增高，而CRP与C多糖结合的复合物、和磷脂结合的复合物、和阳离子结合的复合物都可激活补体，生成大量 C5α，协同促进了脑组织的损害。TNF?α是一种具有广泛生物学功能的多肽类细胞因子，主要由单核?巨噬细胞产生。出血性脑损害时，中枢神经系统的神经元、星形细胞和小胶质细胞被激活，产生大量的TNF?α，并通过促进非神经元细胞生成和释放其他组织因子，增强其对缺血性神经组织的损害作用。TNF?α 还具有炎性因子作用，可刺激机体白细胞的趋化作用，引起病灶周围组织的细胞聚集和浸润等病理现象［5］。TNF?α同时也是 CRP 的诱导剂，诱导肝细胞产生急性期组织反应蛋白如 CRP［6］，两者在脑血管疾病的免疫反应中有很密切的关系。本研究显示脑出血患者血浆CRP和TNF?α水平于发病后第4 d明显升高，与脑组织水肿及炎症反应最严重的时期相吻合，也提示TNF?α可能参与了早期脑水肿的形成和早期脑损害，这与Stover等的研究结果一致。病程第10 d、21 d时脑出血患者处于亚急性期，CRP和TNF?α在血清中水平随着治疗时间的延长和脑水肿的改善呈下降趋势，但是依然高于正常，推测可能由于恢复期脑组织损害得到修复，炎症反应明显改善，因而两者水平显著降低。但由于高血压动脉硬化、冠心病等危险因素仍然存在，而这些危险因素与CRP和TNF?α的表达及产生密切相关，可以认为危险因素的存在是脑出血恢复期两者血清水平仍然保存较高水平的原因。TNF?α和CRP在患者血清中的水平变化与NIHSS评分变化趋势一致，可间接反映脑出血病情变化。
教师职称论文发表
β?七叶皂甙钠是含多酯键三萜皂苷的钠盐，能促进ACTH及皮质醇的分泌，增加前列腺素F2α(PGF2α)的分泌和恢复毛细血管正常的通透性，从而具有抗炎、抗渗出作用；能提高静脉张力，促进静脉和淋巴回流，改善微循环，缓解血液瘀滞，消除炎症介质，从而有消除肿胀作用。β?七叶皂甙钠具有抗渗出、降低毛细血管通透性等作用，对脑出血所致的脑水肿具有预防和治疗作用。本研究表明脑出血后病程第10 d、21 d，血清中CRP和TNF?α水平显著降低，分析其可能通过影响TNF?α和CRP的水平、发挥其神经保护作用而改善NIHSS评分，这可能与β-七叶皂甙钠的抗炎作用有关［7］。
本研究观察了脑出血患者血清中CRP、TNF?α含量的动态变化及β?七叶皂甙钠干预作用，进一步证实细胞因子参与脑出血后炎症反应。CRP和TNF?α共同参与了脑出血后的病理损伤与修复过程，提示通过应用抗炎药物如β?七叶皂甙钠拮抗两者可抑制急性高血压性脑出血病的炎症和免疫反应，尤其在早期可减轻炎症和免疫反应，这可能是今后防治脑出血病的一个新途径。
【参考文献】
［1］曹姣妃,刘 宁,梁德胜,等.急性脑血管病患者血清hs?CRP, TNF?α和IL?6的动态变化及临床意义［J］. 第四军医大学学报,2004,25(2):173-175.
［2］中华医学会神经病学分会.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)［J］. 中华神经科杂志,1996,26(6):379.
［3］张一凡,杨建华, 张忠雷.急性脑出血患者C反应蛋白升高与预后的关系［J］. 临床神经病学杂志, 2005,18:304-306.
［4］Winbeck K,Poppert H,Etgen T,et al.Prognostic relevance of early serial C-reactive protein measurements after first ischemic stroke［J］.Stroke,2002,33(10):2459-2464.
［5］张 洁,郭恒怡.肿瘤坏死因子?α在缺血性卒中中的损伤作用［J］.国外医学·脑血管疾病分册,2004,12(8):597-600.
［6］任平治,郭 斌.高血压性脑出血患者血C?反应蛋白及TNF?α测定及临床意义［J］.山东医药, 2007,47(23): 4-6.
教师职称论文发表
［7］史福平,张国华,王 珊, 等.β?七叶皂甙钠对脑出血患者血清肿瘤坏死因子?α含量变化的影响［J］.临床荟萃,2006,21(6):390-392.
教师职称论文发表
【关键词】 肿瘤坏死因子 α C 反应蛋白 高血压性脑出血 β 七叶皂甙钠
【Abstract】 Objective To observe the dynamic changes of C?reactive protein (CRP) and tumor necrosis factor alpha (TNF?α) in blood of patients with acute intracerebral hamorrhage（ICH）,and to evaluate the therapeutic effect of sodium aescinate on their changes.Methods 80 cases of intracerebral hemorrhage were randomly divided into two groups:40 cases of the controlled group undertaking routine therapy,and 40 cases of the therapeutic group undertaking routine therapy plus Sodium Aescinate. Serum CRP and TNF?α level was measured at different time (the 3rd day,10th day,21th day).Results Between the two groups, there was no difference in the levels ofTNF?α,CRP and NHSS scores on the 3rd day(P＞0.05).The levels of CRP and TNF?α, NIHSS scores in the therapeutic group were lower than that in controlled group on the 10th and 21th day(P＜0.05).Conclusion The levels of serum TNF?αand CRP increased in acute phase of intracerebral hemorrhage.CRP and TNF?α participates in the pathophysiological process of brain damage after ICH.Sodium Aescinate could improve the neural function by affecting the inflammation reactions.
【Key words】 tumor necrosis factor?alpha;C?reactive protein;hypertensive intracerebral hemorrhage;sodium aescinate
随着对高血压性脑出血急性期血肿周围带病理及生理变化研究的不断深入，脑出血早期炎症反应及其损伤的作用日益受到关注，其中所产生的炎症反应介质C?反应蛋白(CRP)及肿瘤坏死因子?α(TNF?α)被认为是与之关系最为密切的细胞因子，参与了脑损害的病理生理过程［1］。笔者通过观察β?七叶皂甙钠对高血压性脑出血患者血清CRP、TNF?α含量变化的影响，旨在探讨早期炎性反应与脑损害的关系，以及β?七叶皂甙钠的神经保护作用机制。
对象和方法
1.研究对象 教师职称论文发表
80例均为2006年1月至2007年10月于我院神经内科住院的急性高血压性脑出血患者，随机分为两组，治疗组40例，男28例，女12例，年龄42～78岁，平均62.36±9.61岁。常规组40例，男27例，女13例，年龄41～77岁，平均63.25±9.83岁。所有病例均符合 1995年第四届全国脑血管会议制定的诊断标准［2］，并经颅脑CT或MRI证实，入院时间均在24小时以内。排除脑梗死、急慢性炎症性疾病、肿瘤、脑血管畸形、凝血功能障碍、颅脑外伤、肿瘤所致脑卒中、混合性卒中、原发性脑室出血、蛛网膜下腔出血患者，也除外接受免疫抑制治疗或手术的患者，月经期女性患者及合并有严重肝、肾功能不全或重症糖尿病患者。两组患者年龄、入院时血压、出血量、神经功能缺损评分和入院病程等比较，差异均无统计学意义(P 均＞0.05)，具有可比性。
2.治疗方法
常规组患者按病情需要入院后立即给予20%甘露醇、营养神经和预防感染等治疗；治疗组在常规治疗基础上加用β?七叶皂甙钠（由黑龙江省珍宝岛制药有限公司生产，10 mg/支）20 mg加入0.9%氯化钠250 ml，静脉滴注，每日1次，共用21天。并观察比较两组CRP、TNF?α含量的变化。
3.检测方法
患者入院后第4、10、21日时各取肘静脉血5 ml(对照组同时采血)放于普通试管中，室温下留置1小时，3000 r/min离心10 min，抽取上层血清后转Eppendorf管，分离血清于-20℃冰箱贮存备用。采用放免法检测TNF?α含量，ELISA法测CRP。TNF?α试剂盒购于军事医学科学院，CRP试剂盒由上海贝西有限公司提供。严格按照操作说明书进行。同期进行NHSS评分。
4.统计学方法
数据统计应用SPSS 13.0软件包处理，计量资料以均数±标准差(-?±s)表示，两组间比较采用成组设计的t检验，多组间比较采用方差分析，两两比较用q检验。以P＜0.05为有统计学意义。
结果
1.CRP和TNF?α含量动态变化 教师职称论文发表
两组病程第4 d CRP水平和血清TNF?α含量比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者血清TNF?α含量均随治疗时间延长逐渐呈下降趋势，组内各时间点比较，差异有统计学意义(P＜0.05或＜0.01)，第10 d和第21 d治疗组TNF?α值低于常规组(P＜0.01)。两组血清CRP水平均随治疗时间延长呈下降趋势，但以治疗组下降明显，第10 d和第21 d治疗组CRP值低于常规组(P＜0.01)。见表1。表1 两组患者CRP和TNF?α含量动态变化(略)注：与常规组比较，＃P＞0.05，※P＜0.01。
2.NIHSS评分比较
两组患者在病程第4 d NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。病程第10 d和第21 d NHSS评分均较4 d明显下降，差异具有高度显著性(P＜0.01)，治疗组10 d和21 d NIHSS评分下降较常规组明显，差异也有高度显著性(P＜0.01)。见表2。表1 两组患者NHSS评分的比较(略)注：与常规组比较，＃P＞0.05，※P＜0.01。
讨论
目前对脑出血后炎症反应的研究已成为脑出血后病理损害机制的研究热点。研究发现血管壁的改变，涉及到炎症过程的级联反应，炎症与巨噬细胞、细胞因子等的产生，补体的激活以及其他炎症前介质直接参与了脑出血的病理过程［2］。而作为细胞因子的CRP和TNF?α均参与了脑出血的炎症反应。
CRP为肝脏合成的一种急性期反应蛋白，正常情况下健康人血清中以微量形式存在，炎症和组织损伤发生后6～8 h浓度迅速升高，且几乎与炎症和组织损伤程度成正比［3］。动物实验发现CRP变化与神经症状呈正相关，认为CRP是脑组织瞬间损害的早期信号［4］。出血性脑血管病发生时，由于机体的免疫损害、刺激机体分泌大量细胞因子，引起CRP含量的增高，而CRP与C多糖结合的复合物、和磷脂结合的复合物、和阳离子结合的复合物都可激活补体，生成大量 C5α，协同促进了脑组织的损害。TNF?α是一种具有广泛生物学功能的多肽类细胞因子，主要由单核?巨噬细胞产生。出血性脑损害时，中枢神经系统的神经元、星形细胞和小胶质细胞被激活，产生大量的TNF?α，并通过促进非神经元细胞生成和释放其他组织因子，增强其对缺血性神经组织的损害作用。TNF?α 还具有炎性因子作用，可刺激机体白细胞的趋化作用，引起病灶周围组织的细胞聚集和浸润等病理现象［5］。TNF?α同时也是 CRP 的诱导剂，诱导肝细胞产生急性期组织反应蛋白如 CRP［6］，两者在脑血管疾病的免疫反应中有很密切的关系。本研究显示脑出血患者血浆CRP和TNF?α水平于发病后第4 d明显升高，与脑组织水肿及炎症反应最严重的时期相吻合，也提示TNF?α可能参与了早期脑水肿的形成和早期脑损害，这与Stover等的研究结果一致。病程第10 d、21 d时脑出血患者处于亚急性期，CRP和TNF?α在血清中水平随着治疗时间的延长和脑水肿的改善呈下降趋势，但是依然高于正常，推测可能由于恢复期脑组织损害得到修复，炎症反应明显改善，因而两者水平显著降低。但由于高血压动脉硬化、冠心病等危险因素仍然存在，而这些危险因素与CRP和TNF?α的表达及产生密切相关，可以认为危险因素的存在是脑出血恢复期两者血清水平仍然保存较高水平的原因。TNF?α和CRP在患者血清中的水平变化与NIHSS评分变化趋势一致，可间接反映脑出血病情变化。
教师职称论文发表
β?七叶皂甙钠是含多酯键三萜皂苷的钠盐，能促进ACTH及皮质醇的分泌，增加前列腺素F2α(PGF2α)的分泌和恢复毛细血管正常的通透性，从而具有抗炎、抗渗出作用；能提高静脉张力，促进静脉和淋巴回流，改善微循环，缓解血液瘀滞，消除炎症介质，从而有消除肿胀作用。β?七叶皂甙钠具有抗渗出、降低毛细血管通透性等作用，对脑出血所致的脑水肿具有预防和治疗作用。本研究表明脑出血后病程第10 d、21 d，血清中CRP和TNF?α水平显著降低，分析其可能通过影响TNF?α和CRP的水平、发挥其神经保护作用而改善NIHSS评分，这可能与β-七叶皂甙钠的抗炎作用有关［7］。
本研究观察了脑出血患者血清中CRP、TNF?α含量的动态变化及β?七叶皂甙钠干预作用，进一步证实细胞因子参与脑出血后炎症反应。CRP和TNF?α共同参与了脑出血后的病理损伤与修复过程，提示通过应用抗炎药物如β?七叶皂甙钠拮抗两者可抑制急性高血压性脑出血病的炎症和免疫反应，尤其在早期可减轻炎症和免疫反应，这可能是今后防治脑出血病的一个新途径。
【参考文献】
［1］曹姣妃,刘 宁,梁德胜,等.急性脑血管病患者血清hs?CRP, TNF?α和IL?6的动态变化及临床意义［J］. 第四军医大学学报,2004,25(2):173-175.
［2］中华医学会神经病学分会.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)［J］. 中华神经科杂志,1996,26(6):379.
［3］张一凡,杨建华, 张忠雷.急性脑出血患者C反应蛋白升高与预后的关系［J］. 临床神经病学杂志, 2005,18:304-306.
［4］Winbeck K,Poppert H,Etgen T,et al.Prognostic relevance of early serial C-reactive protein measurements after first ischemic stroke［J］.Stroke,2002,33(10):2459-2464.
［5］张 洁,郭恒怡.肿瘤坏死因子?α在缺血性卒中中的损伤作用［J］.国外医学·脑血管疾病分册,2004,12(8):597-600.
［6］任平治,郭 斌.高血压性脑出血患者血C?反应蛋白及TNF?α测定及临床意义［J］.山东医药, 2007,47(23): 4-6.
教师职称论文发表
［7］史福平,张国华,王 珊, 等.β?七叶皂甙钠对脑出血患者血清肿瘤坏死因子?α含量变化的影响［J］.临床荟萃,2006,21(6):390-392.
