West综合征惊厥的药物治疗
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发布者：lunwenchina
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时间：2011年2月12日 09:46
关键字： 惊厥
临床资料：1989年8月～1998年8月的住院患儿56例，病情符合国际抗癫痫联盟(ILAE)癫痫及癫痫综合征诊断标准，其中男42例，女14例。发病年龄最小2个月，最大22个月，平均5.8个月。其中符合“晚发性婴儿痉挛症” (late onset infantile spasms’LOIS)［1］3例。56例中有各种异常病史者32例（57％），包括：围产期窒息15 例，脑瘫10例，结节性硬化5例，新生儿颅内出血5例，小头畸形2例。病史虽无异常而脑CT平扫有异常者6例。病史无其他异常而脑CT平扫也无异常者10 例，考虑为“原发性”或“隐源性”病例。表明本组WS以症状性者占大多数。全部病例均经多次脑电图检查，呈高峰失律、棘波、棘慢波或多棘慢波发放，经治疗后脑电图均有不同程度改善，部分恢复正常。48例作头颅CT平扫，有异常者18例，主要改变为：结节硬化5例，蛛网膜下腔增宽、脑沟回加深者6例，脑萎缩2例，脑多发性软化灶和局限性低密度区各1例，双颞叶发育不良、脑积水、蛛网膜囊肿各1例。
治疗方案：(1)全部病例均接受促肾上腺皮质激素(ACTH)或泼尼松治疗。1992年前多数选用ACTH，共19例；1992年后主要用泼尼松，共 32例；先用ACTH后改泼尼松者5例。ACTH剂量：12.5～25 mg/d×2周，以后改为隔日1次×2～4周。泼尼松：1 mg/(kg・ d)×4周，然后减量，维持2～4个月。(2)在用激素同时加用硝基安定(NIT)者54例，首选氯硝安定(CLZ)者1例，在治疗过程中改用CLZ者2 例，用ACTH后发作停止，未用其他抗癫痫药者1例。NIT剂量：0.3～0.5 mg/(kg・d)，分2次口服，为避免或减少副作用，起始量可略小，本组最大剂量为0.6 mg/(kg・d) 。CLZ剂量：0.05～0.1 mg/(kg・d)’分2次口服；最大量0.3 mg/(kg・ d)。(3)当激素+硝基安定类不能使发作消失时，可加用丙戊酸钠(VPA)，剂量：15～20 mg/(kg・d)，分3次口服；最大量为 30～40 mg/(kg・d)。
疗效：19例用ACTH者中1例单药使发作停止，未加用其他药物，余均为联合用药，泼尼松剂量过小［＜0.5 mg/(kg・d)］者疗效较差。54例用激素+NIT治疗者中有32例用药1～3天后发作完全停止(59％)，发作减少75％以上但未消失者17例(31％)，发作减少不足50％或不变者5例(10％)。合计住院期间22例发作未完全停止(41％)。激素+CLZ治疗者，首选1例，改用者 2例，均未使发作停止。激素+NIT治疗后发作未完全停止的22例加用中小剂量VPA，其中10例发作基本控制，12例改变不大。激素+NIT+VPA治疗后发作不减少者有4例停VPA改用苯巴比妥(PB)，其中1例发作停止，3例无改变。无效者3例均未在开始时用负荷量，有效的1例开始时用 PB10 mg/(kg・d)，继以3～5 mg/(kg・d)维持。限于条件，均未测PB血浓度。
不良反应：NIT引起婴儿困倦、乏力、口腔及呼吸道分泌物增多，本组共18例，其中1例合并肺炎。ACTH肌肉注射共19例’2例于肌注后出现烦躁、面色苍白，停药后好转；其中1例继续用药，另1例停药。VPA在住院患儿使用过程中未见明显不良反应。
讨论：1.本组资料提示：NIT可作为WS的首选止痉药，价廉、药源广、剂量小、疗效肯定。NIT的剂量与血浓度呈线性关系，剂量0.3～0.5 mg/(kg・d)可达到有效治疗血浓度［2］，剂量过小影响疗效，对治疗量NIT敏感者，不论月龄大小，WS是症状性还是“原发性”都能在1～3天内明显见效，最快者1天后发作完全停止。发作减少75％以上或完全停止者在本组共49例(90％)。我们体会：当足量NIT不能使发作完全停止，再增大剂量也不再使发作完全停止，说明一部分WS 有“耐药”现象;另一方面，在用NIT完全控制发作的32例中，有4例于10天～3个月后虽仍用原量’但惊厥复发，出现抗癫痫药“突破”现象，其中1例增加剂量后惊厥控制，另3例再增大剂量也无效。NIT的作用机制目前尚无定论［3］，可能是通过γ-氨基丁酸(GABA)受体起作用。GABA受体是中枢神经系统内的主要抑制性受体，其上有安定类受体区，NIT和CLZ作用于安定类受体区，推测若其自由的、未结合的受体区数量多，则疗效较好，反之，若受体区数量少，虽增大剂量其止痉效果也不再增加。本组2例于足量NIT效差时改用CLZ替代，效果未获提高，机理同上。有学者认为：NIT虽能控制WS的肌阵挛，但会抑制大脑发育，应慎用，但最近有关文献均未提及此类不良后果。我们随访了部分患儿，也未见到类似情况。
2.关于联合应用VPA对WS的疗效：我们未首选VPA单药治疗WS惊厥发作，对激素+NIT未能完全控制发作的23例联合应用VPA，结果10例发作进一步减少，13例无效。国外用VPA治疗WS的剂量较大，为40 mg/(kg・d)［4］，本组仅1例用此剂量，但发作并未停止。VPA在WS患儿的应用有待进一步观察。
3.PB也可作用于GABA受体’增强GABA能神经元的抑制性冲动，但一般已不作为WS的首选药。本组4例在激素+NIT或再加VPA后发作未停止者用PB代替VPA，结果1例有效，3例无效，但3例无效者开始均未用负荷量，也未测PB治疗药物血浓度，故其疗效有待进一步评估。
4.发病于1周岁后的WS称为LOIS，它与Lennox-Gastuat综合征(LGS)同属小儿“年龄相关性癫痫综合征”，均有不同程度的智能发育障碍，LOIS与早发的LGS难以用年龄进行区分，但有如下特点：（1）LGS的中轴肌阵挛一般不成串发作，（2）LGS患儿发作间歇期脑电图无高峰失律，可有2～3 hz棘慢波发放，（3）LGS发放呈多样性，可出现不典型失神、强直性或强直阵挛性发作，LOIS一般不演变成不典型失神和强直性发作。同步描记肌电图有利于LGS的鉴别诊断。WS转变为LGS的比例约为7％～36％。LOIS的发病原因不明，Bednarek等［1］认为窒息是重要因素，但本组3例并无明确围产期窒息史。文献报道LOIS的治疗效果不及一般WS，本组3例中2例用泼尼松+NIT治疗后发作迅速控制，另一例发作次数不减，加用VPA后也未能使发作控制，表现为难治。
临床资料：1989年8月～1998年8月的住院患儿56例，病情符合国际抗癫痫联盟(ILAE)癫痫及癫痫综合征诊断标准，其中男42例，女14例。发病年龄最小2个月，最大22个月，平均5.8个月。其中符合“晚发性婴儿痉挛症” (late onset infantile spasms’LOIS)［1］3例。56例中有各种异常病史者32例（57％），包括：围产期窒息15 例，脑瘫10例，结节性硬化5例，新生儿颅内出血5例，小头畸形2例。病史虽无异常而脑CT平扫有异常者6例。病史无其他异常而脑CT平扫也无异常者10 例，考虑为“原发性”或“隐源性”病例。表明本组WS以症状性者占大多数。全部病例均经多次脑电图检查，呈高峰失律、棘波、棘慢波或多棘慢波发放，经治疗后脑电图均有不同程度改善，部分恢复正常。48例作头颅CT平扫，有异常者18例，主要改变为：结节硬化5例，蛛网膜下腔增宽、脑沟回加深者6例，脑萎缩2例，脑多发性软化灶和局限性低密度区各1例，双颞叶发育不良、脑积水、蛛网膜囊肿各1例。
治疗方案：(1)全部病例均接受促肾上腺皮质激素(ACTH)或泼尼松治疗。1992年前多数选用ACTH，共19例；1992年后主要用泼尼松，共 32例；先用ACTH后改泼尼松者5例。ACTH剂量：12.5～25 mg/d×2周，以后改为隔日1次×2～4周。泼尼松：1 mg/(kg・ d)×4周，然后减量，维持2～4个月。(2)在用激素同时加用硝基安定(NIT)者54例，首选氯硝安定(CLZ)者1例，在治疗过程中改用CLZ者2 例，用ACTH后发作停止，未用其他抗癫痫药者1例。NIT剂量：0.3～0.5 mg/(kg・d)，分2次口服，为避免或减少副作用，起始量可略小，本组最大剂量为0.6 mg/(kg・d) 。CLZ剂量：0.05～0.1 mg/(kg・d)’分2次口服；最大量0.3 mg/(kg・ d)。(3)当激素+硝基安定类不能使发作消失时，可加用丙戊酸钠(VPA)，剂量：15～20 mg/(kg・d)，分3次口服；最大量为 30～40 mg/(kg・d)。
疗效：19例用ACTH者中1例单药使发作停止，未加用其他药物，余均为联合用药，泼尼松剂量过小［＜0.5 mg/(kg・d)］者疗效较差。54例用激素+NIT治疗者中有32例用药1～3天后发作完全停止(59％)，发作减少75％以上但未消失者17例(31％)，发作减少不足50％或不变者5例(10％)。合计住院期间22例发作未完全停止(41％)。激素+CLZ治疗者，首选1例，改用者 2例，均未使发作停止。激素+NIT治疗后发作未完全停止的22例加用中小剂量VPA，其中10例发作基本控制，12例改变不大。激素+NIT+VPA治疗后发作不减少者有4例停VPA改用苯巴比妥(PB)，其中1例发作停止，3例无改变。无效者3例均未在开始时用负荷量，有效的1例开始时用 PB10 mg/(kg・d)，继以3～5 mg/(kg・d)维持。限于条件，均未测PB血浓度。
不良反应：NIT引起婴儿困倦、乏力、口腔及呼吸道分泌物增多，本组共18例，其中1例合并肺炎。ACTH肌肉注射共19例’2例于肌注后出现烦躁、面色苍白，停药后好转；其中1例继续用药，另1例停药。VPA在住院患儿使用过程中未见明显不良反应。
讨论：1.本组资料提示：NIT可作为WS的首选止痉药，价廉、药源广、剂量小、疗效肯定。NIT的剂量与血浓度呈线性关系，剂量0.3～0.5 mg/(kg・d)可达到有效治疗血浓度［2］，剂量过小影响疗效，对治疗量NIT敏感者，不论月龄大小，WS是症状性还是“原发性”都能在1～3天内明显见效，最快者1天后发作完全停止。发作减少75％以上或完全停止者在本组共49例(90％)。我们体会：当足量NIT不能使发作完全停止，再增大剂量也不再使发作完全停止，说明一部分WS 有“耐药”现象;另一方面，在用NIT完全控制发作的32例中，有4例于10天～3个月后虽仍用原量’但惊厥复发，出现抗癫痫药“突破”现象，其中1例增加剂量后惊厥控制，另3例再增大剂量也无效。NIT的作用机制目前尚无定论［3］，可能是通过γ-氨基丁酸(GABA)受体起作用。GABA受体是中枢神经系统内的主要抑制性受体，其上有安定类受体区，NIT和CLZ作用于安定类受体区，推测若其自由的、未结合的受体区数量多，则疗效较好，反之，若受体区数量少，虽增大剂量其止痉效果也不再增加。本组2例于足量NIT效差时改用CLZ替代，效果未获提高，机理同上。有学者认为：NIT虽能控制WS的肌阵挛，但会抑制大脑发育，应慎用，但最近有关文献均未提及此类不良后果。我们随访了部分患儿，也未见到类似情况。
2.关于联合应用VPA对WS的疗效：我们未首选VPA单药治疗WS惊厥发作，对激素+NIT未能完全控制发作的23例联合应用VPA，结果10例发作进一步减少，13例无效。国外用VPA治疗WS的剂量较大，为40 mg/(kg・d)［4］，本组仅1例用此剂量，但发作并未停止。VPA在WS患儿的应用有待进一步观察。
3.PB也可作用于GABA受体’增强GABA能神经元的抑制性冲动，但一般已不作为WS的首选药。本组4例在激素+NIT或再加VPA后发作未停止者用PB代替VPA，结果1例有效，3例无效，但3例无效者开始均未用负荷量，也未测PB治疗药物血浓度，故其疗效有待进一步评估。
4.发病于1周岁后的WS称为LOIS，它与Lennox-Gastuat综合征(LGS)同属小儿“年龄相关性癫痫综合征”，均有不同程度的智能发育障碍，LOIS与早发的LGS难以用年龄进行区分，但有如下特点：（1）LGS的中轴肌阵挛一般不成串发作，（2）LGS患儿发作间歇期脑电图无高峰失律，可有2～3 hz棘慢波发放，（3）LGS发放呈多样性，可出现不典型失神、强直性或强直阵挛性发作，LOIS一般不演变成不典型失神和强直性发作。同步描记肌电图有利于LGS的鉴别诊断。WS转变为LGS的比例约为7％～36％。LOIS的发病原因不明，Bednarek等［1］认为窒息是重要因素，但本组3例并无明确围产期窒息史。文献报道LOIS的治疗效果不及一般WS，本组3例中2例用泼尼松+NIT治疗后发作迅速控制，另一例发作次数不减，加用VPA后也未能使发作控制，表现为难治。
