重组人脑利钠肽治疗老年慢性心衰患者急性加重期的临床疗效观察

【摘要】  　　目的 观察重组人脑利钠肽（rhBNP）治疗老年慢性心衰急性加重期的临床疗效，对心功能、血清B型脑利钠肽（BNP）和去甲肾上腺素（NE）水平的影响。方法 89例年龄≥65岁的慢性心衰急性加重期患者随机分为rhBNP治疗组(n=47)和硝普钠治疗组(n=42),观察两组患者治疗前后的临床疗效、心功能及血清BNP和NE水平的变化。结果 rhBNP组治疗后24 h临床显效率（51.06%）及总有效率（95.74%）均高于硝普钠组（分别为42.86%及83.33%，P<0.05）；rhBNP组治疗后2 w射血分数（EF）值升高〔（46.2±9.5）% vs （38.1±6.0）%，P<0.05〕；rhBNP组治疗后2 w血清BNP水平较硝普钠组下降（P<0.05）；rhBNP组治疗后24 h血清BNP及NE水平均较基线值明显下降（P<0.01），且治疗后2 w较24 h有进一步降低（P<0.01）；硝普钠组治疗后24 h血清 BNP及NE亦较基线值明显下降（P<0.01），治疗后2 w血清 BNP较24 h有进一步降低（P<0.01），但血清NE与治疗后24 h相比较差异不显著（P>0.05）。结论 rhBNP能安全、有效地用于老年慢性心衰急性加重期的治疗。

【关键词】  心力衰竭；重组人脑利钠肽；硝普钠；B型脑利钠肽；去甲肾上腺素

　　慢性充血性心力衰竭（CHF）是多数心血管疾病发展的最终结果及主要的死亡原因。重组人脑利钠肽（rhBNP）是利用重组DNA技术人工合成的多肽，能模拟内源性脑利钠肽（BNP）的作用，具有维持水、电解质平衡和调节血管张力的重要作用〔1〕，能降低CHF患者心室前、后负荷和肺血管阻力，增加心输出量，缓解失代偿CHF患者的呼吸困难且不引起心律失常〔1～3〕。有临床研究证实应用rhBNP治疗能降低失代偿CHF患者的血浆内皮素?1水平〔4〕。本研究观察了应用rhBNP治疗老年CHF急性发作期患者的临床疗效，对心功能及血清脑利钠肽（BNP）和去甲肾上腺素（NE）的影响，探讨其在老年CHF治疗中的疗效及安全性。

　　1  资料与方法

　　1.1  研究对象 

　　选择2007年8月至2009年12月在本院心内科住院治疗的65岁以上老年CHF急性发作期患者89例。按照数字随机法原则将患者随机分为rhBNP组（n=47），平均年龄（72.65±6.91）岁，男性比例为74.47%；和硝普钠组（n=42），平均年龄（74.30±9.31）岁，男性比例为71.43%。两组主要临床基线特征（性别、年龄、吸烟比例、CHF病程、基础心脏疾病、高血压比例、糖尿病比例、LVEDD和EF以及合并用药等）结果无显著差异，基线均衡。入选标准：（1）年龄≥65岁；（2）纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；（3）基础心脏疾病为缺血性心肌病、扩张性心肌病及高血压；（4）左心室舒张末期内径（LVEDD）≥60 mm和左心室射血分数（EF）≤45%。排除标准：（1）急性心肌梗死；（2）慢性阻塞性肺疾病及先天性心脏病；（3）肝肾功能不全；（4）恶性肿瘤、血液病、自身免疫性疾病、慢性结缔组织病及近期（≤1个月）内有手术、创伤；（5）甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症及脑血管意外；（6）应用免疫抑制剂。

　　1.2  方法

　　rhBNP组首先给予rhBNP（商品名：新活素）1.5 μg/kg负荷量静脉推注后再以0.007 5～0.01 μg·kg-1·min-1持续静脉泵入48～72 h；硝普钠组开始以0.5 μg·kg-1·min-1静脉泵入，之后根据血压及治疗反应调整剂量至1～5 μg·kg-1·min-1，持续应用48～72 h。所有患者均可根据病情应用阿司匹林、氯吡格雷、洋地黄、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、他汀类药物及β受体阻滞剂。

　　1.3  超声心动图检查 

　　使用Philips Sonos 7500型超声心动图仪，探头频率2.5 MHz。两组患者均于用药前及用药后2 w测定LVEDD和EF。

　　1.4  血清肌酐（Cr）、BNP及NE的测定 

　　两组患者均于用药前、用药后24 h和用药后2 w抽取肘静脉血5 ml，离心分离血清，置于-40℃保存待测。测定BNP及 NE采用ELISA法检测，试剂盒购自Adlitteram Diagnostic Lab。

　　1.5  疗效判定标准 

　　（1）显效：心功能提高2级或以上；（2）有效：心功能提高1级；（3）无效：心功能提高不足1级；（4）恶化：心功能加重1级或以上或死亡。

　　1.6  统计学处理 

　　采用SPSS13.0软件处理，计量资料用x±s表示，多组均数的比较采用方差分析，两两比较采用LSD法，两组率的比较采用t检验。

　2  结 果

　　2.1  两组患者治疗后24 h临床疗效比较 

　　rhBNP组显效率〔24例（51.06%）〕及总有效率〔45例（95.74%）〕均高于硝普钠组〔分别为：18例（42.86%）及35例（83.33%），P<0.05〕；rhBNP组无效率〔2例（4.26%）〕低于硝普钠组〔7例（16.67%），P<0.01〕。rhBNP组有效率〔21例(44.68%)〕与硝普钠组〔17例(40.48%)〕差异不显著（P>0.05）。rhBNP组死亡1例，硝普钠组死亡3例。
2.2  两组治疗前及治疗后2 w LVEDD及EF值结果比较  两组治疗前及治疗后2 w测定LVEDD及EF值结果显示，两组治疗前LVEDD及EF值比较差异不显著（P >0.05）；两组治疗后2 w LVEDD及EF值比较差异不显著（P>0.05）。但rhBNP组治疗后2 w EF值较治疗前升高（P<0.05），而硝普钠组治疗后2 w EF值与治疗前相比较差异不显著（P>0.05）。见表1。表1  两组治疗前及治疗后2 w LVEDD及EF值比较(略)

　　2.3  两组患者治疗前、治疗后24 h及2 w血清BNP、NE及Cr水平的比较 

　　两组治疗前、治疗后24 h比较血清BNP及NE水平无显著差异（P>0.05），rhBNP组治疗后2 w血清BNP水平较硝普钠组下降（P<0.05），而血清NE水平比较无显著差异（P>0.05）。rhBNP组治疗后24 h血清 BNP及NE均较基线值明显下降（P<0.01），治疗后2 w较治疗后24 h有进一步的降低（P<0.01）；硝普钠组治疗后24 h血清 BNP及NE亦较基线值明显下降（P<0.01），治疗后2 w血清 BNP较治疗后24 h有进一步降低（P<0.01），但血清NE与治疗后24 h相比较差异不显著（P>0.05）。两组治疗前、后血清Cr水平比较差异均不显著（P>0.05）。见表2。表2  两组治疗前后血清BNP、NE及Cr水平的比较(略)

　　2.4  两组治疗后的副作用及安全性比较 

　　rhBNP组发生头痛2例（4.26%），低血压7例（14.89%），均低于硝普钠组〔分别为8例（19.05%）及10例（23.81%），P<0.05〕。所有发生低血压的患者均在静脉泵入多巴胺后血压升至100/60 mmHg以上，且头痛及低血压均在停药后消失。两组均未发生皮疹、心动过速、心动过缓、Q?T间期延长、室性心动过速及血小板减少等不良反应。

　　3  讨 论
    
　　本临床研究观察了rhBNP在治疗老年CHF急性发作期方面的有效性，结果表明rhBNP治疗组显效率及总有效率均高于硝普钠治疗组；rhBNP治疗后2 w EF值较治疗前升高；rhBNP和硝普钠治疗后24 h及2 w血清BNP及NE水平均较治疗前下降，且rhBNP治疗后2 w血清BNP及NE均较治疗后24 h有进一步降低，rhBNP治疗后2 w血清BNP较硝普钠组下降。

    CHF是各种心脏病发展的严重阶段，近年来，各种原因引起的CHF发病率呈逐年上升的趋势。CHF是进行性病变，一旦起始以后，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展，目前已明确，导致CHF发生、发展的基本机制是心室重构，在此过程中始终存在着神经?内分泌的过度激活和细胞因子的活化〔5〕，损害心肌细胞的活性和功能，刺激心肌纤维化。CHF时血流动力学障碍，心排血量降低导致交感神经系统激活，使NE增多，早期NE分泌增多对CHF起代偿作用，通过增快心率和增强心肌收缩力，提高心排血量。随着CHF的进展，NE对CHF患者产生有害作用：增加心肌耗氧量，使周围小动脉长期处于收缩状态，导致周围器官灌注不足，加重组织缺血缺氧；NE本身亦具有心肌毒性，造成心肌损伤，并可导致心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性降低。

    CHF的发生发展过程中有BNP的合成与释放的增加，心室容量负荷和压力负荷增加，心肌受到牵拉和室壁张力相应增加时，心室肌细胞分泌BNP增加，在扩张血管、维持血压动态平衡、促进尿钠排泄和利尿、拮抗肾素?血管紧张素?醛固酮系统、维持心脏代偿状态、延缓CHF发展方面起重要作用。血浆BNP水平升高不但可反映CHF的严重程度，而且还可以作为危险分层的指标〔6〕。

    rhBNP具有与内源性BNP相同的生理功能，研究证实给CHF患者静脉输入rhBNP可产生剂量依赖性的血管扩张效应〔1，2〕，此作用是通过血管平滑肌细胞表面的cGMP偶联受体NPR?A所介导〔7〕，动、静脉均扩张效应产生心搏出量和心脏指数的增加；由于rhBNP不增加心率，无正性肌力作用，rhBNP可扩张心外膜的血管从而增加心肌细胞的氧摄取〔8〕。Fisher〔9〕等观察了87名CHF患者，测量血清BNP水平，平均随访24个月，观察血清BNP浓度与患者死亡率及因心衰而再次住院的相关性，结果显示有相关关系。目前已经有临床试验研究证实，随着CHF症状的好转，血清BNP可逐渐下降；即使治疗当时症状无明显好转，但若血清BNP 水平明显下降,其预后亦相对较好〔10〕。Ogawa〔11〕等证实BNP尚有抗心肌细胞纤维化作用。

    本研究结果表明，静脉应用rhBNP治疗老年急性加重期CHF，可明显改善患者的心衰症状及EF值，且未发现因血压下降而出现的反应性心率增快；应用rhBNP治疗后，血清中BNP、NE水平明显下降，这一作用有利于改善患者的血流动力学状态，拮抗神经?内分泌激素的过度激活，减轻心肌细胞的纤维化，从而改善心脏的重塑。

【参考文献】
  　　1 Colucci WS，Elkayam　U，Horton DP,et al.Intravenous nesiritide，a natriuretic peptide,in the treatment of decompensated congestive heart failure〔J〕.N Engl J Med,2000;343:246?53.

　　2 Mills RM，Le Jemtel TH，Horton DP,et al.Sustained hemodynamic effects of an infusion of nesiritide (human B?type natriuretic peptide) in heart failure：a randomized,double?blind,placebo?controlled clinical trial〔J〕.J Am Coll Cardiol,1999;34:155?62.

　　3 Publication Committee for the VMAC Investigators.Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure:a randomized controlled trial〔J〕.JAMA,2002;287:1531?40.

　　4 Aronson D,Burger AJ.Intravenous nesiritide (human B?type natriuretic peptide) reduces plasma endothelin?1 levels in patients with decompensated congestive heart failure〔J〕.Am J Cardiol,2002;90:435?8.

　　5 Aukrust P,Ueland T,Lien E,et al.Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy〔J〕. Am J Cardiol,1999;83:376?82.

　　6 Berendes E,Schmidt C,Van Aken H,et al．A?type and B?type natriuretic peptides in cardiac surgical procedures〔J〕．Anesth Analg,2004;98:11?9.

　　7 Levin ER,Gardner DG,Samson WK.Natriuretic peptides〔J〕.N Engl J Med，1998;339:321?8.

　　8 Okumura K,Yasue H,Fujii H,et al.Effects of brain (B?type) natriuretic peptide on coronary artery diameter and coronary hemodynamic variables in humans：comparison with effects on systemic hemodynamic variables〔J〕.J Am Coll Cardiol，1995;25:342?8.

　　9 Fisher C,Betrry C,Blue L,et al.N?terminal proB type natriuretic peptide,but not the new putative cardiac hormone relaxin,predicts prognosis in patients with chronic heart failure〔J〕.Heart,2003;89:879?81.

　　10 夏治民，蒋文新，叶 绗.慢性心力衰竭血浆B 型利钠肽监测239例临床分析〔J〕.临床医药实践杂志,2007;16(3):339?41.

　　11 Ogawa Y,Tamura N,Chusho H,et al.Brain natriuretic peptide appears to act locally as an antifibrotic factor in the heart〔J〕.Can J Physiol Pharmacol,2001;79:723?9.