岩白菜素渗透泵片释药机理研究

【摘要】  目的 考察微溶性药物岩白菜素单室单层渗透泵片的释药机理。方法单因素考察岩白菜素渗透泵片的释药机理。结果衣膜内外渗透压差及衣膜性质是岩白菜素渗透泵片的主要释药机制。结论通过调节衣膜内外渗透压差和衣膜性能可有效控制岩白菜素渗透泵片体外释药行为。

【关键词】  岩白菜素; 渗透泵片; 释药机理

岩白菜素( bergenin)渗透泵片是作者研制的单室单层渗透泵片。岩白菜素在甲醇中溶解，在水或乙醇中微溶。《中国药典》2005版Ⅰ部收为镇咳祛痰药，用于慢性支气管炎的治疗。其日服剂量大，患者口服岩白菜素，一天需服药3次，每次0.125 g[1]。这些特点易导致岩白菜素渗透泵片药物释放不完全。本实验对岩白菜素渗透泵片的释药机理进行了初步研究，以为难溶性药物单室单层渗透泵片的研制提供释药机理支持。

　　对初级渗透泵(elementary osmotic pump，EOP)控释片，其释药机制主要源于以下3个方面：以控释衣膜内外的渗透压为释药动力，将药物溶液由释药小孔泵出;药物由释药小孔处以扩散机制释出;药物由控释衣膜上的微小空隙以Ficks扩散机制释出。由于多数渗透泵控释片的释药小孔往往小于理论限定的“最大允许释药孔径”，经由释药小孔的药物扩散往往忽略不计。因此，初级渗透泵片的释药主要受另外两种机制的控制，其零级释药速率可以表示为dm/dt=kπSA/h+PSA/h。式中，dm/dt为药物的零级释放速率;公式右侧第一项为渗透释药机制的表达项，第二项为Ficks扩散机制控制，或者两者以一定的比例兼而有之。据此，作者设置了一系列相关实验借以探索岩白菜素渗透泵片的释药机制。

　　1 仪器与材料

　　RCZ-5A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)，UV-1102紫外可见分光光度仪(上海天美科学仪器有限公司)，BY-300A型小型包衣机(上海黄海药检仪器有限公司)，TDP单冲打片机(上海第一制药机械厂)，电子天平(F1004，上海金科天平)，HH-S恒温水浴锅 (江苏国胜实验仪器厂)，超声波清洗器(天津奥特赛恩斯仪器有限公司)，JJ-11增力电动搅拌器(金坛市医疗仪器厂)。

　　岩白菜素原料药(西昌杰象药物原料有限公司，批号：20070311，含量：99.1%)，岩白菜素对照品(中国药品生物制品检定所，批号：111532-200202)，甘露醇，PVPK30，聚氧乙烯(上海联胜化工有限公司)，十二烷基硫酸钠，无水乙醇,95%乙醇，聚乙二醇(PEG1500)，甲醇，丙酮，二醋酸纤维素，蔗糖，盐酸，以上药品均为分析纯，硬酯酸镁(药用)。

　　2 方法与结果

　　2.1 岩白菜素渗透泵片的制备称取处方量岩白菜素及其他辅料并混合均匀，以95%乙醇溶液为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，40℃干燥4 h，20目筛整粒，加入0.5%硬脂酸镁作润滑剂，用单冲压片机压制片芯(每片含岩白菜素187.5 mg)。以二醋酸纤维素及PEG1500的丙酮∶乙醇(95∶5)溶液为包衣液，包衣温度为40～50℃，转速为30 r·min-1，包衣增重为8%，室温下放置8 h固化，再放入40℃烘箱中12 h使残余有机溶剂挥发，双侧打孔。

　　2.2 标准曲线的制备取岩白菜素对照品约20 mg，精密称定，置100 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，再从中量取10 ml，置于25 ml量瓶中，加0.1 mol·L-1HCl(含2 mg·L-1SDS)摇匀并稀释至刻度。从中分别精密量取1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0 ml于10 ml量瓶中，用0.1 mol·L-1HCl(含2 mg·L-1SDS)稀释至刻度，摇匀，制成系列质量浓度，在波长272 nm处测定吸光度，以浓度对吸光度进行线性回归：Y=22.271X-0.012 9(r=0.999 5)。同法，制备0.1 mol·L-1HCl(含2 mg·L-1SDS)的蔗糖饱和溶液中的回归方程：Y=24.14X+0.026 2(r=0.999 5)。

　　2.3 体外释放度的测定取岩白菜素渗透泵片，照《中国药典》2005年版释放度测定法第1法，采用溶出度测定法第2法的装置，以0.1 mol·L-1HCl(含2 mg·L-1SDS)600 ml为溶出介质，温度为(37±0.5)℃，转速100 r·min-1，分别在0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12 h取样6 ml(及时补加同温介质6 m1)过滤，取续滤液，在272 nm处测定吸光度，根据标准曲线计算累积释放度。

　　2.4 岩白菜素渗透泵片释药机理研究通过单因素考察方法，针对初级渗透泵片药物释放的渗透压机制、扩散机制、膨胀机制等设置系列试验探索岩白菜素渗透泵片的释药机制。

　　2.4.1 渗透压对药物释放的影响

　　衣膜内外渗透压差对药物释药的影响[2]：测定渗透泵片在0.1 mol·L-1HCl(含2 mg·L-1SDS)溶液与在0.1 mol·L-1HCl(含2 mg·L-1SDS)的蔗糖饱和溶液中的药物释放，结果见图1。在前一介质中累积释药量达73.4%，而在后一介质中累积释药量仅为8.7%。用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表1。表1 用相似因子评价衣膜内外渗透压差对药物释放的影响可见，岩白菜素渗透泵片在0.1 mol·L-1HCl(含2mg·L-1SDS)溶液中累计释放度要远远大于在0.1 mol·L-1HCl(含2mg·L-1SDS)的蔗糖饱和溶液中的累积释放度。用公式计算其f2值为17.50，有极显著性差异。从而证明衣膜内外渗透压差是渗透泵释药的主要动力。

　　促渗剂用量对释药的影响：其他辅料相同，选取不同用量、相对分子质量均为550万的PEO制备渗透泵片，测定释放度，结果见图2。用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表2。表2 用相似因子评价不同用量的PEO对药物释放的影响

　　由图2、表2可见，不同用量的PEO释药均比较平缓，在一定范围内，PEO的用量对药物的释放有影响，但不显著。但当处方中PEO的用量为45 mg/片时，其累积释放度仅为60%～70%，而用量为65 mg/片时累积释放度可超过80%。表明随PEO用量增加，其所产生的渗透压也随之增大，药物释放加快，累积释放增加。从另一角度证明了渗透压差是渗透泵释药的主要动力。作者对片芯中渗透活性物质甘露醇及另一促渗剂PVPK30的类似考察中也得出了相似的结论。

　　2.4.2 扩散作用对释药的影响将同一批片芯，用含3%增塑剂的包衣液包衣至分别增重为6%，8%，10%时止。打上相同大小的释药孔，测定释放度，结果见图3。随衣膜增重的增加，药物零级释放特征更加突出，但同时引起累积释放度降低。用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表3。表3 用相似因子评价不同包衣增重对药物释放的影响由表3可见，不同包衣增重对药物释放有显著性影响(10%/6%)。结果与Ficks第一扩散定律相符合，随衣膜增重的增加，半透膜厚度随之增加，扩散路径的长度增加，释药速率随之下降。

　　2.4.3 促渗剂膨胀率对释药的影响其他辅料相同，选用相对分子量为450万和550万的PEO(其用量为40 mg/片)制备渗透泵片，测定释放度。结果见图4。用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表4。表4 用相似因子(f2)评价不同分子量的PEO对药物释放的影响

结果表明不同分子量的PEO对药物释放有较明显影响。其中PEO(Mr 450万)溶胀和溶解较快，在释药初期可提高渗透泵片的释药速度(见图4);而PEO(Mr550万)溶胀和溶解缓慢，导致药物释放减慢。但随着分子量的增加，粘度也随之增加，悬浮能力增强，累积释放也随之加大，比PEO(Mr450万)要高8个百分点左右。

　　2.4.4 流体动力学对释药的影响

　　不同转速对释药的影响：测定50，100 r·min-1 两种转速下药物释放度，结果见图5。用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表5。

　　图5 桨转速对药物释放的影响

　　表5 用相似因子评价桨转速对药物释放的影响

　　比较对象 f2 结果 50r/min/100r/min52.09+

　　f2为50～100之间时表示无显著性差异，f2<50时表明有显著性差异。其值越小说明差异性越大。“+ ”为相似，“-”为显著差异

　　可见浆转速对药物释放的影响无显著性差异。其影响应主要体现在改变水分进入片芯的快慢即影响高分子溶胀及与主药形成均匀混悬液的时间。

　　释药孔径对药物释放的影响：在片剂双面中心分别不打孔、打0.6 mm及0.9 mm的释药孔，测定释放度。结果见图6。用相似因子(f2)对释放曲线进行评价。结果见表6。

　　图6 不同孔径对药物释放的影响

　　表6 用相似因子评价不同孔径对药物释放的影响

　　比较对象 f2 结果 不打孔/0.6mm42.60 -不打孔/0.9mm43.41-0.6mm/0.9mm91.27+

　　f2为50～100之间时表示无显著性差异，f2<50时表明有显著性差异。其值越小说明差异性越大。“+ ”为相似，“-”为显著差异

　　由图6及表6可见，孔径在0.6～0.9 mm内处方释药曲线的相似因子值高达91.27，所以两者无明显差异，不打孔片的衣膜前2h的释放极低，由于片芯所产生的强大渗透压，衣膜被胀破，水分快速进入片芯产生突释，因此与0.6mm，0.9mm的释药曲线有显著性差异。

　　释药孔径在一定范围内，对药物释放的影响亦应主要体现在改变水分进入片芯的快慢即影响高分子溶胀及与主药形成均匀混悬液的时间。

　　3 讨论

　　难溶性药物渗透泵片的释放机理是：制剂口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，药物部分溶解和混悬，在高渗辅料溶解/胀所产生的强大渗透压推动下，药物持续泵出，达到恒速释药的目的。

　　在此过程中，难溶性药物的释放受到渗透压、扩散、膨胀、溶蚀等机制的影响。本实验对于渗透压(即衣膜内外渗透压差、促渗剂用量)、扩散(即不同包衣增重)、膨胀(即不同膨胀率的PEO)机制作了初步探索。

　　对于溶蚀机制而言，可以采用溶蚀试验进行相应考察。方法如下：取渗透泵片数片，精密称重，按释放度测定方法(但采用沉降篮或四角篮以阻止PEO骨架粘在溶出杯的底部或者漂浮在溶出介质的表面，而导致差的释放度重现性。该装置使得骨架片所有的表面都暴露于释放介质中，产生溶蚀。)分别于加样后1，1.5，2，2.5，3，3.5 h 取出至称量瓶中，在60℃减压干燥至恒重。在各个时间点同时取溶出液6ml，测定药物累积释放百分数R(%)。根据加样前药片重(W0)及加样后不同时间恒重后药片的重量(Wt)，可计算出在每个时间点药片的溶蚀量(△W)和溶蚀分数(W/W0)。

　　聚氧乙烯(PEO)是非离子聚合物，符合美国药典-国家处方集要求。具有以下特性：极好的流动性(颗粒性)、平均粒径150μm、高溶胀性(溶胀性：大约7x)、线性而易弯曲的分子链、在水中和某些有机溶剂中可溶、溶液在pH1.2～12稳定、结晶性、热塑性，等等。

　　PEO分子量分布范围宽(100 000～7 000 000)，可为处方提供灵活的选择。随着分子量的增加，PEO粘度也随之增加，悬浮能力也增强;但是，其溶胀和溶解速度减慢[3]。因此，类似实验可采用两种不同分子量的PEO，因为不同分子量的PEO溶胀性、粘度及渗透活性不同，可相互补充各自的缺陷，以得到恒速释药的单室单层渗透泵片。综上，PEO 在渗透泵片释药中既有渗透压作用，又有膨胀推动作用和溶蚀作用，是渗透泵控释技术的首选辅料。

【参考文献】
  　[1] 国家药典委员会.中国药典，Ⅰ部[S].北京：化学工业出版社，2005：278.

　　[2] 郎轶咏，李三鸣，徐 璐，等.尼莫地平渗透泵型控释片的研制及释药影响因素考察[J].沈阳药科大学学报，2004，21(3):168.

　　[3] Ramakrishna N, Mishra B.Plasticizer effect and comparative evaluation of cellulose acetate and ethylcellulose–HPMC combination coatings as semipermeable membranesfor oral osmotic pumps of naproxen sodium[J].Drug Development and Industrial Pharmacy,2002,28(4)：403.