九种国产盐酸二甲双胍片溶出度的比较
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时间：2011年3月21日 13:39
【摘要】 为了比较9种国产盐酸二甲双胍片的溶出度，为临床用药提供参考依据，抽取9个厂家(分别是A、B、C、D、E、F、J、H、I)的盐酸二甲双胍片，采用转篮法，参照《中国药典》2005版进行盐酸二甲双胍片的体外溶出度实验，用HPLC法测定盐酸二甲双胍片的含量，计算累积溶出百分率，以威布尔方程拟和溶出参数，并通过方差分析对组间、组内溶出参数进行统计学分析。结果，不同厂家的盐酸二甲双胍片的含量、溶出度均符合 ChP2005版规定，但其溶出参数m、Td和T80间存在统计学意义(P＜0.01)。从实验结果来看，F、I厂家盐酸二甲双胍没有溶出滞后时间，口服后在体内吸收较快，临床用药注意个体化。教师职称论文发表
【关键词】 盐酸二甲双胍 溶出度 高效液相色谱法
盐酸二甲双胍是一种双胍类降血糖药，由于其可增加机体对胰岛素的敏感性，对服用磺酰脲类降糖药无效的患者也有效，且不刺激胰岛素的分泌，不引起低血糖，价格相对较低，故临床应用广泛。由于市售的盐酸二甲双胍片的种类较多，为了考察国产盐酸二甲双胍片的内在质量，以便为医院的购药及临床科室选药提供客观依据，本文将对几种不同厂家生产的盐酸二甲双胍片的溶出度进行比较研究。
1 材料
Aglient 1100高效液相色谱仪，包括G1379A在线真空脱气机，G1311A四元梯度泵，G1313A自动进样器，G1316A柱温箱，G1315B二极管阵列检测器，Chemstation化学工作站；天津大学无线电厂ZRS-4型智能溶出试验仪。XW-80A旋涡混合器；Anke TGL-16B高速离心机；梅勒特电子分析天平。
九个不同厂家的盐酸二甲双胍片分别编号为A、B、C、D、E、F、G、H、I；盐酸二甲双胍对照品(昆山双鹤药业有限责任公司提供，批号：060904，含量为99.9%)。乙腈为色谱纯，水为纯净水，其余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 色谱条件
色谱柱：Aglient Extend-C18(250mm×4.6 mm，5μm)；流动相0.01mol/L磷酸二氢钠(含5mmol/L辛烷基磺酸钠，用磷酸调节pH=4.2)∶乙腈=75∶25；检测波长为 233nm；柱温25℃；流速为1.0mL/min；进样量为10μL。
2.2 溶出度测定方法的建立教师职称论文发表
2.2.1 对照品溶液的制备
精密称取盐酸二甲双胍对照品26.74 mg置50 mL容量瓶中，加水溶解定容至刻度，即得浓度为534.8 μg/mL的储备液。
2.2.2 供试品溶液的制备
取某厂家二甲双胍片剂，研细，称取约10mg，置50mL容量瓶中，加入溶出介质适量溶解，并稀释至刻度，滤过，取续滤液即得。
2.2.3 专属性试验
照上述色谱条件，分别取溶出介质、对照品溶液及供试品溶液适量，进行专属性试验，结果在此条件下二甲双胍出峰处无任何杂质峰出现，表明在此条件下无任何背景干扰(图1，见封4)。
2.2.4 标准曲线制备
精密吸取一定体积的储备液，分别用溶出介质稀释浓度为10.70、21.39、53.48、106.96、213.92、 427.84μg/mL系列标准溶液，以蒸馏水为空白，于最大检测波长处测定吸收度，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，进行线性回归，方程为 A=7.8966C+0.235，r=0.9999。结果表明，盐酸二甲双胍溶液在10.70～427.84μg/mL浓度范围内，浓度与峰面积有良好线性关系。
2.2.5 回收率及精密度实验
教师职称论文发表
精密称定对照品适量，配制为低、中、高浓度分别为13.37、66.85、200.55μg/mL的盐酸二甲双胍溶液，用0.45μm滤膜滤过，按上述色谱条件进样10μL。以测定值与加入值之比计算回收率。将上述溶液分别于同日内测定3次，连续测定3d，计算各浓度日内和日间精密度，结果见表1。表1 回收率与精密度测定结果(略)
2.3 溶出度实验
按照ChP(2005)附录溶出度测定第一法进行溶出度实验，转速为100r/min，将各厂家样品随机取6片分别放入900mL蒸馏水中 (37.0± 0.5)℃，分别于0、1、3、5、7、10、15、20、30、45min定时定点取样10mL(同时补充同温介质10mL)，0.45μm滤膜过滤，用HPLC法测定含量，绘制溶出曲线(图2，见封4)。
根据实验结果计算平均溶出量，用Excel［2］电子表格计算各厂家二甲双胍片威布尔(Weibull)分布参数M(形状参数)、Td(表示药物累积溶出63.2%的时间)、T80(表示药物累积溶出80%的时间)，结果见表2。表2 溶出参数对照表(略)
3 讨论
溶出度是指药物从剂型(片剂、胶囊、颗粒等)在规定条件下溶出的速率和程度。体外溶出度在某种程度上与体内生物利用度呈现一定的相关性，从体外溶出度数据可估计药物动力学特征。
本实验借助Excel工具软件，采用Weibull分布模型［3］实现M、Td、T80等参数的确定。实验结果表明，各厂家样品的片重差异、标示百分含量、体外溶出度均符合《中国药典》(2005年版)的有关规定；但是，不同厂家盐酸二甲双胍片的溶出分布参数存在统计学意义。在实验数据中发现，F、I厂家药的溶出几乎没有时间的滞后 (α≈0 min)，A、C、D、G、H厂家的药溶出滞后时间较短，B厂家的药溶出滞后时间最长(α≈0.9min)。不同厂家盐酸二甲双胍片溶出度差异是否引起药物体内生物利用度和临床疗效的差异有待进一步研究。
【参考文献】
［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典［S］.二部.2005：458.
教师职称论文发表
［2］张莉，夏运岳.用电子表格Excel计算药物溶出度Weibull分布参数［J］.药学进展，2002，26(1)：48-50.
［3］邱家学.灰色系统理论在求解片剂溶出度威布尔分布参数中的应用［J］.中国药科大学学报，1998，19(1)：17-21.
【关键词】 盐酸二甲双胍 溶出度 高效液相色谱法
盐酸二甲双胍是一种双胍类降血糖药，由于其可增加机体对胰岛素的敏感性，对服用磺酰脲类降糖药无效的患者也有效，且不刺激胰岛素的分泌，不引起低血糖，价格相对较低，故临床应用广泛。由于市售的盐酸二甲双胍片的种类较多，为了考察国产盐酸二甲双胍片的内在质量，以便为医院的购药及临床科室选药提供客观依据，本文将对几种不同厂家生产的盐酸二甲双胍片的溶出度进行比较研究。
1 材料
Aglient 1100高效液相色谱仪，包括G1379A在线真空脱气机，G1311A四元梯度泵，G1313A自动进样器，G1316A柱温箱，G1315B二极管阵列检测器，Chemstation化学工作站；天津大学无线电厂ZRS-4型智能溶出试验仪。XW-80A旋涡混合器；Anke TGL-16B高速离心机；梅勒特电子分析天平。
九个不同厂家的盐酸二甲双胍片分别编号为A、B、C、D、E、F、G、H、I；盐酸二甲双胍对照品(昆山双鹤药业有限责任公司提供，批号：060904，含量为99.9%)。乙腈为色谱纯，水为纯净水，其余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 色谱条件
色谱柱：Aglient Extend-C18(250mm×4.6 mm，5μm)；流动相0.01mol/L磷酸二氢钠(含5mmol/L辛烷基磺酸钠，用磷酸调节pH=4.2)∶乙腈=75∶25；检测波长为 233nm；柱温25℃；流速为1.0mL/min；进样量为10μL。
2.2 溶出度测定方法的建立教师职称论文发表
2.2.1 对照品溶液的制备
精密称取盐酸二甲双胍对照品26.74 mg置50 mL容量瓶中，加水溶解定容至刻度，即得浓度为534.8 μg/mL的储备液。
2.2.2 供试品溶液的制备
取某厂家二甲双胍片剂，研细，称取约10mg，置50mL容量瓶中，加入溶出介质适量溶解，并稀释至刻度，滤过，取续滤液即得。
2.2.3 专属性试验
照上述色谱条件，分别取溶出介质、对照品溶液及供试品溶液适量，进行专属性试验，结果在此条件下二甲双胍出峰处无任何杂质峰出现，表明在此条件下无任何背景干扰(图1，见封4)。
2.2.4 标准曲线制备
精密吸取一定体积的储备液，分别用溶出介质稀释浓度为10.70、21.39、53.48、106.96、213.92、 427.84μg/mL系列标准溶液，以蒸馏水为空白，于最大检测波长处测定吸收度，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，进行线性回归，方程为 A=7.8966C+0.235，r=0.9999。结果表明，盐酸二甲双胍溶液在10.70～427.84μg/mL浓度范围内，浓度与峰面积有良好线性关系。
2.2.5 回收率及精密度实验
教师职称论文发表
精密称定对照品适量，配制为低、中、高浓度分别为13.37、66.85、200.55μg/mL的盐酸二甲双胍溶液，用0.45μm滤膜滤过，按上述色谱条件进样10μL。以测定值与加入值之比计算回收率。将上述溶液分别于同日内测定3次，连续测定3d，计算各浓度日内和日间精密度，结果见表1。表1 回收率与精密度测定结果(略)
2.3 溶出度实验
按照ChP(2005)附录溶出度测定第一法进行溶出度实验，转速为100r/min，将各厂家样品随机取6片分别放入900mL蒸馏水中 (37.0± 0.5)℃，分别于0、1、3、5、7、10、15、20、30、45min定时定点取样10mL(同时补充同温介质10mL)，0.45μm滤膜过滤，用HPLC法测定含量，绘制溶出曲线(图2，见封4)。
根据实验结果计算平均溶出量，用Excel［2］电子表格计算各厂家二甲双胍片威布尔(Weibull)分布参数M(形状参数)、Td(表示药物累积溶出63.2%的时间)、T80(表示药物累积溶出80%的时间)，结果见表2。表2 溶出参数对照表(略)
3 讨论
溶出度是指药物从剂型(片剂、胶囊、颗粒等)在规定条件下溶出的速率和程度。体外溶出度在某种程度上与体内生物利用度呈现一定的相关性，从体外溶出度数据可估计药物动力学特征。
本实验借助Excel工具软件，采用Weibull分布模型［3］实现M、Td、T80等参数的确定。实验结果表明，各厂家样品的片重差异、标示百分含量、体外溶出度均符合《中国药典》(2005年版)的有关规定；但是，不同厂家盐酸二甲双胍片的溶出分布参数存在统计学意义。在实验数据中发现，F、I厂家药的溶出几乎没有时间的滞后 (α≈0 min)，A、C、D、G、H厂家的药溶出滞后时间较短，B厂家的药溶出滞后时间最长(α≈0.9min)。不同厂家盐酸二甲双胍片溶出度差异是否引起药物体内生物利用度和临床疗效的差异有待进一步研究。
【参考文献】
［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典［S］.二部.2005：458.
教师职称论文发表
［2］张莉，夏运岳.用电子表格Excel计算药物溶出度Weibull分布参数［J］.药学进展，2002，26(1)：48-50.
［3］邱家学.灰色系统理论在求解片剂溶出度威布尔分布参数中的应用［J］.中国药科大学学报，1998，19(1)：17-21.
